第十三章 抗菌药及抗病毒药

第十三章抗菌药及抗病毒药

抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自化学治疗药发现以来，抗菌药得到迅速发展。其中抗生素药物已列专章讨论。本章主要讨论磺胺类药物及抗菌增效剂、喹诺酮类抗菌药、抗结核病药

及抗真菌药等。

第一节磺胺类药物及抗菌增效剂磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制。这类药物从发现、应用到作用机制的建立，只有短短十几年时间。尤其作用机制的阐明，开辟了一条从代谢拮抗寻找新药的途径，对药物化学发展起到了重要的作用。

一、磺胺类药物的发展

磺胺类药物是从偶氮染料发展而来的。1932年Do magk发现含有磺酰氨基的偶氮染料百浪多息（14-1）可以使鼠或兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。起初认为偶氮基团是染料的生色基团，也是抑菌的有效基团。后来经研究证实，只有具有磺酰氨基的偶氮染料才有抑制链球菌的作用，而没有磺酰胺基的偶氮染料则无效，由此确定对氨基苯磺酰胺（SN，14-2）是这类药物生效的基本结构。

H2N N

N SO2NH2H2N SO2NH2

NH2

--

(14 1)(14 2)

此后，磺胺类药物的发展极为迅速，从1935年~1940年间合成了5500余种磺胺类化合物，并有20余种供临床使用，在此期间建立了磺胺类药物作用机制学说。

磺胺类药物具有合成容易，价格低廉，口服有效，抗菌谱较广，以及体内分布广泛的优点，部分品种临床上仍在应用。主要有磺胺嘧啶（SD，14-3）、磺胺甲噁唑（SMZ，14-4）、磺胺异噁唑（SIZ，14-5）、磺胺多辛（S DM’，14-6）、磺胺醋酰（S A，14-7）等。

-----(14 7)

(14 6)

(14 5)

(14 4)(14 3)

R CH 3

O C

H 3CO

OCH

3

N

N CH 3

H 3C

CH 3

O N

O

N

SO 2NHR

H 2N

N

N

=

近年来磺胺类药物研究速度放慢，但仍有少数优良药物被发现。如（14-8）便是代表药物，除在治疗慢性、溃疡性结肠方面疗效显著外，还可用于治疗风湿性关节炎。

N

N HOOC HO

N

SO 2NH

(14 8)

-

二、 磺胺类药物的结构和命名

磺胺类药物的结构通式如下：

HN

SO 2NH R 1

R 2

4

1

大多数磺胺类药物为N 1取代物，R 2一般为杂环，如嘧啶、异噁唑等，环上取代甲基或甲氧基。

磺胺类药物的名称通常冠以“磺胺”，其后接N 1取代基的名称。而系统命名一般则以“4-氨基苯磺酰胺”为母体，N 1取代部分作为取代基。如磺胺嘧啶（S D ，14-9），化学名为N-2-嘧啶基-4-氨基苯磺酰胺；磺胺甲噁唑（SMZ ，14-10），化学名为N-（5-甲基-3-异噁唑基）-4-氨基苯磺酰胺。

N

N

H 2N

SO 2NH

(14 9)

-O

N

H 2N SO 2NH

CH 3

(14 10)

-

三、磺胺类药物的合成

以磺胺嘧啶为例，用反合成分析法（或倒推法）来设计合成路线。反合成分析法是以目标化合物为起点，利用化学反应原理的倒推法来设计合成路线、中间体及起始原料的方法。

N N

H 2N

SO 2

N

H

(1)

(2)

(3)

根据上式的结构剖析，磺胺嘧啶可有（1）、（2）、（3）三处断键处，即可在此三处拼合来设计合成路线。下面主要介绍两种合成方法：

（1）对乙酰氨基苯磺酰氯法 乙酰苯胺与氯磺酸反应，引入磺酸基，然后与过量的氯磺酸反应，形成氯磺酰基，接着与相应的胺缩合，最后水解除去乙酰基，即得所需磺胺类药物。

H 3COCHN

2H 3COCHN

SO 3H _

HO SO 2

C l

24

_H 3COCHN SO 2Cl

23COCHN SO 2NHR Na OH H 2O

H 2N SO 2NR

Na

HC l

2N SO 2NHR

H 3COCHN SO 2Cl +

O N N

N

O

N H 2N

CH 3

3COCHN

SO 2NH

CH 3

SO 2Cl H 3COCHN H 3COCHN

+H 2N N N

SO 2NH

（2）对氨基苯磺酰胺法 对氨基苯磺酰胺与相应的卤代杂环反应，即得所需磺胺类药物。

H 2N

SO 2NH SO 2NH

H 2N

Na +N N

N

N

Cl

四、磺胺类药物的理化性质

磺胺类药物一般为白色或微黄色结晶性粉末；无臭，无味。具有一定熔点。难溶于水，可溶于丙酮或乙醇。

1．酸碱性 因本类药物分子中有芳香第一胺，呈弱碱性；有磺酰氨基，显弱酸性，酸性的大小受N 1取代基的影响，若为酰基、杂环等，则酸性增强。故本类药物呈酸碱两性，可与酸或碱成盐而溶于水。

SO 2NH H 2N R R H 2N

SO 2NH SO 2NH H 2N R H 2N

++HCl NaOH

.HCl SO 2

N R Na

+H 2O

临床上常制成钠盐的水溶液供药用，如磺胺嘧啶钠注射液、磺胺醋酰钠滴眼液等。由于磺胺类药物的酸性（pK a =7~8）较碳酸（pK a =6.37）弱，其钠盐的水溶液易吸收空气中的二氧化碳析出沉淀，故在配制溶液时应加以注意。

2．自动氧化反应 本类药物含芳香第一胺，易被空气氧氧化。一般游离磺胺类药物不易发生自动氧化，而钠盐则较易发生自动氧化反应，产物为偶氮化合物或氧化偶氮化合物。尤其在空气中受日光照射时，易发生氧化变色。因此其钠盐注射液需加0.1%硫代硫酸钠溶液作为抗氧剂，安瓿内充惰性气体，另外应盛于遮光容器内密封保存。

SO 2NH H 2N

R

R

SO 2NH SO 2NH R

2[O ]

RHNO 2S

N N N

RHNO 2[O]

3．芳香第一胺反应 磺胺类药物含芳香第一胺，在酸性溶液中，与亚硝酸钠作用，可进行重氮化反应，利用此性质可测定磺胺类药物的含量。生成的重氮盐在碱性条件下，生成橙红色偶氮化合物，可作本类药物的鉴别反应。

4．与芳醛缩合反应 芳香第一胺能与多种芳醛（如对二甲氨基苯甲醛、香草醛等）缩合成具有颜色的希夫碱（Schiff ，s bases ）。例如：磺胺甲噁唑用薄层层析法检查有关物质时，采用与对二甲氨基苯甲醛反应，生成黄色或橙色的缩合物，供显色用。