(优选)肌萎缩侧索硬化症运动神经元病研究进展

• 家族性ALS综合征 （1）21号染色体连锁（SOD1基因突变） （2）2号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （3）常染色体显性遗传，与染色体21无关 （4）9号染色体连锁的青少年ALS （5）15号染色体连锁（突尼斯，隐性遗传） （6）家族性关岛ALS
ALS/MND研究热点
一. 病因及发病机制方面的研究进展 • SOD1基因突变 • 蛋白质与神经变性病 • 转基因动物的研究 • 兴奋性氨基酸毒性作用 • 线粒体过氧化损害在发病机制中的作用
ALS/MND的病因及发病机制研究
一．线粒体病理和氧化损伤
• 早期线粒体形态和功能异常，在神经元 细胞坏死和细胞调亡过程中起重要的作 用。
• 肌肉活检可见线粒体钙水平升高，复合 物I活性减低和细胞色素C氧化酶阴性的 肌纤维增多。
• 脊髓前角细胞内细胞色素氧化酶活性减 低，而核基因组编码的琥珀酸脱氢酶活 性正常
【原发性MND分类】
• 肌萎缩侧索硬化症（ALS） • 进行性球麻痹（PBP）
进行性脊髓性肌萎缩（ PMA） • 原发性侧索硬化症（PLS） • 家族性ALS • 青少年ALS
• Madras MND • 单肢MND（或单肢肌萎缩、平山病等）
【ALS综合征分类（新）】
• 散发ASL综合征 （1）Charcot ALS、PMA、PBP、PLS （2）ALS+痴呆和/或锥体外系损害 （3）Madras ALS （4）单肢肌萎缩（平山病） （5）ALS伴有NF基因突变和缺失 （6）关岛ALS
• 受累部位：球部和肢体上、下运动神经 元同时受累预后较差。
• SFEMG：无阻滞预后相对较好。 • 其它因素：美国Rudnicki对85例ALS的
研究结果认为心脏病和吸烟者预后差和 高血压对预后无明显的影响。
【ALS病人的认知功能和心理障碍】 一. 认知功能障碍 英国Abrahams等将病人分成伴有认知功能 障 碍 （ ALSi ） 和 不 伴 有 认 知 功 能 障 碍 （ALSu）两组，行 fMRI 和结构MRI检测， 并与年龄匹配的正常人对照。
• 1860年Duchenne提出PBP • 1869年Charcot 和Joffroy将临床和病理结
合提出ALS（也称Charcot ALS）。还发 现 部 分 病 人 只 有 锥 体 束 损 害 （ 1904 年 Spiller1提出PLS）。 • 1962年Brain将ALS、PBP和PLS称MND。 • 1982年Rowland提出用MNDs囊括前角细 胞和运动系统病包括SMA。 • 2000原发性MND新分类
二. 临床研究（诊断标准、神经心理） 三. 神经电生理 四. 影像学研究 五. 多方位治疗前景及护理
MND的流行病学
【发病率】 • 好发年龄 中年人 • 发病率 1~5/10万，80%为ALS，致残
率极高 • 病 程 一般为2~5年 • 死亡原因 呼吸肌麻痹或其它并发症所致
的呼吸衰竭
ALS/ MND临床和诊断进展
二. 1998年美国弗吉尼亚Airlie House标准 • 临床确诊ALS • 临床拟诊ALS • 实验室辅助可能ALS • 可能ASL
【ALS的诊断依据】 一. 进行性病程 二. 典型的临床症状和体征 三. 神经电生理检查（EBaidu NhomakorabeaG、MEP、
SFEMG） 四. 头颅MRI：皮质脊髓束、内囊和大脑脚
【ALS诊断标准】 一. 1994年西班牙El Escorial 会议诊断标准 • 确诊ALS UMN+LMN的症状和体征（球
+两个以上部位） • 拟诊ALS 至少两个部位UMN+LMN受累 • 可能ALS 一个部位UMN+LMN受累；两
个或两个以上UMN 受累。 • 疑诊ALS 两个或两个以上LMN受累
• 散发病人血浆、尿和脑脊液中代表DNA 氧化损伤标记物8-羟基-2-脱氧鸟嘌呤水 平增高。
• COX活性降低，在大多数神经元中围绕 在细胞核周围。
• 线粒体酶活性降低的原因可能是由于线 粒体基因组氧化损伤导致特异性基因突 变或缺失所致。
• 另外胶质细胞增生和NOS在运动神经元 变性中也起一定的作用。
• ALSi组：（1）词汇流利 fMRI结果提示 病人扣带回前部（24、31和33区）和运 动辅助区（6区）异常。（2）结构MRI 显示额叶白质、扣带回前部和颞叶中部 白质低密度。
• ALSu组：与对照组比较无明显的差别。 • 球型ALS以上功能损害更明显。
二. 精神心理障碍
主要表现为焦虑、激惹、无望或抑郁。英 国的Atkins等研究46例病人对疾病接受和 理解的程度与抑郁和焦虑评分的相关性， 发现“评分”与对疾病严重性的了解程度 呈 明 显 的 正 相 关 （ r=0.379 ， P=0.013 ； r=0.345 ， P=0.025 ） 。 因 此 应 重 视 ALS 病 人的心理咨询和治疗。
• ALS和PSL锥体细胞的病理生理改变或 抑制性中间神经元的功能异常是不同的
【影响ALS预后因素】 • 发病年龄：Ranganathan等报告年轻人发
病预后相对较好；发病年龄越晚预后越 差
• 首发症状：下肢受累逐渐累及上肢最后 累及球部者存活时间较长；球部为首发 症状，有明显的UMN受累者预后相对较 好
（优选）肌萎缩侧索硬化症运 动神经元病研究进展
【MND的命名】
• 1850年Aran首先根据临床表现提出进行性 肌萎缩（PMA），认为是肌肉病变（1849 年Duchenne也呈描述）。
• 1853年Bell发现脊髓前根变细认为是脊髓病 变所致。
• 1860年法国（巴黎）的Luys和英国（伦敦） Lock发现脊髓前角细胞变性。
长T2信号
• MRI图（ALS书196
【可能或/和早期ALS的诊断】 • 典型病例90%~95%可确定诊断 • 早期病变，43%误诊的机会 • 胸锁乳突肌、胸段脊旁肌和舌肌EMG • SFEMG
【MEP对ALS与PLS诊断的意义】 • 颅磁刺激MEP可为ALS提供上运动神经
元受累的客观依据
• ALS和PLS均可表现为中枢传导时间延 长，但后者的阈值较高，具有重要的鉴 别价值。