第十五章自身免疫和自身免疫病
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
C1、C2、C4
遗传因素-家族史倾向
一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%） 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5 糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素
HLA型别与自身免疫病的关系
第一节 概
述
(一)基本概念
•自身免疫（autoimmunity） 是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。
•自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出 临床症状的疾病。 自身抗体与自身反应性T细胞 针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体 和效应T细胞.
CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡
FasL
病毒感染的靶细胞
活化的CTL表达FasL
Fas-FasL相互作用 诱导靶细胞凋亡
（三）遗传因素
机体对特定自身抗原能否产生应答及 应答的强度受MHC遗传调控； 许多基因编码的免疫分子参与免疫应 答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡。
* Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、
CD4+T细胞为主 3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-α
类风湿性关节损伤
(a) 健康关节 (b) 类风湿性关节炎
滑膜 滑液与 滑膜腔 关节软骨
Fra Baidu bibliotek
骨质损伤
炎性滑液 关节软骨 受损变薄 滑膜增厚
系统性红斑狼疮(SLE) Systemic lupus erythematosus
主要特征：
全身多系统受累，产生多种自 身抗体.
毒性弥漫性甲状腺 重症肌无力
胰岛素受体（激动） 低血糖 抗细胞外抗原 的自身抗体 Ⅲ型 超敏 反应 Ⅳ型 超敏 反应 抗核抗体 抗变性抗体 CD8＋CTL CD4＋Th1 基底膜Ⅳ型胶原 核抗原 肺出血肾炎综合症 系统性红斑狼疮
变性IgG
胰岛β细胞
中枢神经内髓鞘蛋 白(MBP)
类风湿性关节炎
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜 炎（EAE），多发性硬化症
与发病有关的主要因素
遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43% （正常14%） 感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体 内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力↓
RA患者主要免疫学异常
1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产 生多种自身抗体---RF
2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T细胞,以
（一）抗原方面的因素
自身抗原性质的改变
分子模拟
隐蔽抗原的释放
1、自身Ag性质的改变：感染、辐射、药物
（A）正常
（B）交叉反应 旁路激活
（C）加入药物 抗原性质改变
旁路激活
（2）
2、分子模拟
A 族链球菌胞壁/胞膜Ag
人肾小球基底膜
心瓣膜
大肠杆菌 O14
结肠粘膜
热休克蛋白（ HSP），是存在一切生物 细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各 种病原体）的HSP与人HSP有很大的相似 性，感染诱导自身免疫病。
（三）自身免疫病的分类
1 按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性 2 原发或继发性自身免疫病 3 按病程分类：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性
第二节 自身免疫病的发病机制
抗原改变
→激活免疫活性细胞 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病 免疫系统的异常改变 →免疫系统选择性识别自身抗原 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病
SLE 患者
病因未明，系多种因素共同作
用的结果：
（遗传、性激素、感染、环境）。
发病机制
# B细胞功能亢进：血清中出现大量自身 抗体，Ag-Ab→IC参与组织损伤 # T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能 缺陷。NK细胞毒↓、IL-4、IL-6↑
SLE患者血清中常见自身抗体
抗原 dsDNA ssDNA IgG(RF) SSA SSB Sm RNP 组蛋白 Rib 心磷脂 RBC 临 床 意 义 在其他临床中罕见，与肾脏活动损害相关 在风湿病中常见，无特异性 常出现 RA 中 干燥综合征多见，与肾、肺、皮肤病变相关 干燥综合征多见 35% 与 SLE 中枢神经病变相关，与疾病活动无关 50% MCTD 中滴度阳性，与雷诺现象相关 40% 还可见于药物引起狼疮 10% 罕见于其它疾病，与精神病变相关 40% 与神经系统病变、血小板减少、反复动静脉血栓相关 10%-50% 与 SLE 贫血相关 阳性率 80% 90% 30% 50%
自身抗体介导的组织损伤； 免疫复合物介导的组织损伤； 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞细胞 及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；
自身免疫病患者体内主要自身抗体
抗核抗体（ANA） 抗变性IgG、抗体
（类风湿因子，RF）
抗磷脂抗体（APL抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC）
病历摘要1
患者：女，30岁，2000年无明显诱因出
现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行
治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因
出现发热、体温波动在37.4~40℃，伴有 脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重， 抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。
病历摘要2
患者：女，44岁，反复发作、进行多 关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝， 脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易 疲劳；
3. 隐蔽抗原的释放
外伤引起交感性眼炎:受伤眼发病在先，经半 个月到一月后另一眼也发病。 发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放 致敏T细胞，经增殖扩散 对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击
（二）机体免疫功能的异常
1、MHC-II类分子异常表达
某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达 或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具 有向Th细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身 免疫病的发生。 →提呈自身抗原 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病
第四节 临床典型自身免疫病
（一）类风湿关节
（二）系统性红斑狼疮
（三）重症肌无力
（四）Graves 病
（五）多发性硬化
类风湿关节 Rheumatoid arthritis, RA
* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现 的全身性疾病。 *基本病理改变是滑膜炎，常导致进行 性关节破坏、畸形。
RA 患者手指关节实质性损伤
2、调节性T细胞亚群异常
* * * * CD4+CD25+调节性T细胞异常 CD8+CD28-调节性T细胞异常 Tr1、Th3调节性T细胞异常 NKT细胞异常
→调节性T细胞异常 →不能有效抑制自身反应性T细胞 →自身免疫病
如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加剧糖尿病等。
Th1和Th2细胞功能失衡
初次应答(膜Ag) 再次(组蛋白)
抗核抗体 （ANA）
三次(DNA)
SLE发生中的表位扩展示意图
6、免疫忽视的打破
免疫忽视（immunological ignorance）： 指对低水平自身抗原不发生自身免疫应 答的现象。 → 多克隆刺激剂进入、协同刺激因子 和细胞因子水平异常表达 →打破免疫忽视
（二）自身免疫的生理意义
维持机体生理自稳作用：通过清除受损
伤组织及其分解产物。
免疫调节作用：独特型网络，MHC的限 制性。
（三）自身免疫病的共同特征
1、病程迁延，发作与缓解交替 2、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞 3、自身免疫造成的损伤或功能障碍 4、免疫抑制剂治疗有一定疗效 5、女性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向 6、可制造动物模型，也可被动转移
五、自身免疫病的诊治原则
自身免疫病的诊断指标：
血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L） 血清中有高效价的自身抗体 组织损伤部位有Ig沉积 病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润 对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有 反应 有其他自身免疫病同时存在
五、自身免疫病的诊治原则
消除诱因：预防和控制病原体的感染 免疫抑制疗法：特异性与非特异性 抗炎疗法 替代治疗 免疫调节治疗 *口服自身抗原诱导耐受 *造血干细胞移植
4、多克隆刺激剂的旁路激活
* 超抗原→自身反应性T细胞活化 * TI抗原→自身反应性B细胞活化
超抗原激活T细胞示意图
5、表位扩展（epitope spreading）
优势表位（dominant epitope）：初始 接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位。
隐蔽表位(cryptic epitope)：后续免疫 应答中刺激免疫应答的表位。 表位扩展：免疫系统对病原体进行持续 性免疫应答的过程中，可对隐蔽抗原表 位相继发生免疫应答。
→引发自身免疫病
7、细胞凋亡途径异常
Fas/FasL表达异常
* 表达过少 →AICD机制障碍 →自身反应性T细胞清除障碍 →自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） →CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞 （如胰岛β 细胞） →自身免疫病 如：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。
AICD机制抑制T细胞过度活化
重症肌无力的发病机制
Graves病的发病机制
多发性硬化和实验变态性脑炎
类型
自身效应细胞 抗血细胞表面 抗原的抗体
靶抗原/靶细胞 红细胞表面抗原 血小板表面抗原 粒细胞表面抗原
常见疾病 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少性紫癜 中性粒细胞减少症
Ⅱ型 超敏 反应
TSH受体（激动）
抗细胞表面受 体的抗体 神经肌肉接头乙酰 胆碱受体（抑制）
* Th1功能亢进→某些器官特异型
自身免疫病（IDDM、MS）
* Th2功能亢进→某些器官非特异
型自身免疫病（SLE）
3、协同刺激分子异常表达
B7分子异常表达 →提供活化信号2 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病 CTLA-4分子异常表达 →不能抑制活化信号2 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病
体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜 炎、皮下结节； X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。
第十五章
自身免疫和自身免疫性疾病
(Autoimmunity & Autoimmune Disease)
第一节
概述
第二节
第三节 第四节
自身免疫病的发病机制
自身免疫病的免疫病理 临床典型自身免疫病
第五节
自身免疫病诊治原则
HLA-B27—强直性脊椎炎 90%# HLA-DR4—类风湿关节炎 HLA DR5—慢性甲状腺炎 HLA-DR3—重症肌无力
晚 期 强 直 性 脊 椎 炎 患 者
（三）其他因素
1、年龄 2、性别 3、神经-内分泌因素
第三节 自身免疫病的免疫病理
自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏 反应所致：
遗传因素-家族史倾向
一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%） 自身免疫病的名称 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5 糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素
HLA型别与自身免疫病的关系
第一节 概
述
(一)基本概念
•自身免疫（autoimmunity） 是指机体针对自身抗原产生的免疫应答。
•自身免疫病（autoimmune disease，AID） 由于自身免疫引起自身组织损伤并表现出 临床症状的疾病。 自身抗体与自身反应性T细胞 针对自身组织的免疫应答过程中产生抗体 和效应T细胞.
CTL表达FasL诱导靶细胞凋亡
FasL
病毒感染的靶细胞
活化的CTL表达FasL
Fas-FasL相互作用 诱导靶细胞凋亡
（三）遗传因素
机体对特定自身抗原能否产生应答及 应答的强度受MHC遗传调控； 许多基因编码的免疫分子参与免疫应 答、免疫耐受、免疫细胞的凋亡。
* Fas/FasL、IL-2、CTLA-4、
CD4+T细胞为主 3.细胞因子：IL-1、IL-6、TNF-α
类风湿性关节损伤
(a) 健康关节 (b) 类风湿性关节炎
滑膜 滑液与 滑膜腔 关节软骨
Fra Baidu bibliotek
骨质损伤
炎性滑液 关节软骨 受损变薄 滑膜增厚
系统性红斑狼疮(SLE) Systemic lupus erythematosus
主要特征：
全身多系统受累，产生多种自 身抗体.
毒性弥漫性甲状腺 重症肌无力
胰岛素受体（激动） 低血糖 抗细胞外抗原 的自身抗体 Ⅲ型 超敏 反应 Ⅳ型 超敏 反应 抗核抗体 抗变性抗体 CD8＋CTL CD4＋Th1 基底膜Ⅳ型胶原 核抗原 肺出血肾炎综合症 系统性红斑狼疮
变性IgG
胰岛β细胞
中枢神经内髓鞘蛋 白(MBP)
类风湿性关节炎
胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 小鼠实验性变态反应性脑脊髓膜 炎（EAE），多发性硬化症
与发病有关的主要因素
遗传因素：中国患者HLA-DR4占42-43% （正常14%） 感染因素：80%患者检出抗EB病毒抗体 内分泌激素：皮质激素减少，抗炎能力↓
RA患者主要免疫学异常
1.体液免疫：关节腔中出现大量浆细胞；产 生多种自身抗体---RF
2.细胞免疫：关节滑膜中浸润大量T细胞,以
（一）抗原方面的因素
自身抗原性质的改变
分子模拟
隐蔽抗原的释放
1、自身Ag性质的改变：感染、辐射、药物
（A）正常
（B）交叉反应 旁路激活
（C）加入药物 抗原性质改变
旁路激活
（2）
2、分子模拟
A 族链球菌胞壁/胞膜Ag
人肾小球基底膜
心瓣膜
大肠杆菌 O14
结肠粘膜
热休克蛋白（ HSP），是存在一切生物 细胞的高度保守蛋白，其他物种来源（各 种病原体）的HSP与人HSP有很大的相似 性，感染诱导自身免疫病。
（三）自身免疫病的分类
1 按自身抗原分布范围分类： 器官特异性与非器官特异性 2 原发或继发性自身免疫病 3 按病程分类：急性局部性/全身性 慢性局部性/全身性
第二节 自身免疫病的发病机制
抗原改变
→激活免疫活性细胞 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病 免疫系统的异常改变 →免疫系统选择性识别自身抗原 →对自身抗原产生应答 →自身免疫病
SLE 患者
病因未明，系多种因素共同作
用的结果：
（遗传、性激素、感染、环境）。
发病机制
# B细胞功能亢进：血清中出现大量自身 抗体，Ag-Ab→IC参与组织损伤 # T细胞功能异常： T细胞数量减少，功能 缺陷。NK细胞毒↓、IL-4、IL-6↑
SLE患者血清中常见自身抗体
抗原 dsDNA ssDNA IgG(RF) SSA SSB Sm RNP 组蛋白 Rib 心磷脂 RBC 临 床 意 义 在其他临床中罕见，与肾脏活动损害相关 在风湿病中常见，无特异性 常出现 RA 中 干燥综合征多见，与肾、肺、皮肤病变相关 干燥综合征多见 35% 与 SLE 中枢神经病变相关，与疾病活动无关 50% MCTD 中滴度阳性，与雷诺现象相关 40% 还可见于药物引起狼疮 10% 罕见于其它疾病，与精神病变相关 40% 与神经系统病变、血小板减少、反复动静脉血栓相关 10%-50% 与 SLE 贫血相关 阳性率 80% 90% 30% 50%
自身抗体介导的组织损伤； 免疫复合物介导的组织损伤； 自身反应性CD8+CTL和Th1细胞细胞 及巨噬细胞、NK细胞介导的组织损伤；
自身免疫病患者体内主要自身抗体
抗核抗体（ANA） 抗变性IgG、抗体
（类风湿因子，RF）
抗磷脂抗体（APL抗体） 抗中性粒细胞胞浆抗体 （ANAC）
病历摘要1
患者：女，30岁，2000年无明显诱因出
现双手及双关节疼痛，但无红肿，曾自行
治疗，症状暂时缓解，1.5年后无明显诱因
出现发热、体温波动在37.4~40℃，伴有 脱发，颧部红斑，皮疹，且日照后加重， 抗核糖体抗体阳性，抗Sm抗体阳性。
病历摘要2
患者：女，44岁，反复发作、进行多 关节包括手指，手，手腕，手肘，肩，膝， 脚踝和脚疼痛、肿大，晨僵超过8小时，易 疲劳；
3. 隐蔽抗原的释放
外伤引起交感性眼炎:受伤眼发病在先，经半 个月到一月后另一眼也发病。 发病机制：刺伤引起葡萄膜色素抗原释放 致敏T细胞，经增殖扩散 对另一眼的葡萄膜发生免疫攻击
（二）机体免疫功能的异常
1、MHC-II类分子异常表达
某些自身免疫病受累器官细胞表面异常表达 或高表达MHC-II类抗原。因此，这些细胞可能具 有向Th细胞提呈自身抗原的潜能，从而导致自身 免疫病的发生。 →提呈自身抗原 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病
第四节 临床典型自身免疫病
（一）类风湿关节
（二）系统性红斑狼疮
（三）重症肌无力
（四）Graves 病
（五）多发性硬化
类风湿关节 Rheumatoid arthritis, RA
* 以关节组织慢性炎症病变为主要表现 的全身性疾病。 *基本病理改变是滑膜炎，常导致进行 性关节破坏、畸形。
RA 患者手指关节实质性损伤
2、调节性T细胞亚群异常
* * * * CD4+CD25+调节性T细胞异常 CD8+CD28-调节性T细胞异常 Tr1、Th3调节性T细胞异常 NKT细胞异常
→调节性T细胞异常 →不能有效抑制自身反应性T细胞 →自身免疫病
如：BALB/c鼠、SLE、EAE、NOD加剧糖尿病等。
Th1和Th2细胞功能失衡
初次应答(膜Ag) 再次(组蛋白)
抗核抗体 （ANA）
三次(DNA)
SLE发生中的表位扩展示意图
6、免疫忽视的打破
免疫忽视（immunological ignorance）： 指对低水平自身抗原不发生自身免疫应 答的现象。 → 多克隆刺激剂进入、协同刺激因子 和细胞因子水平异常表达 →打破免疫忽视
（二）自身免疫的生理意义
维持机体生理自稳作用：通过清除受损
伤组织及其分解产物。
免疫调节作用：独特型网络，MHC的限 制性。
（三）自身免疫病的共同特征
1、病程迁延，发作与缓解交替 2、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞 3、自身免疫造成的损伤或功能障碍 4、免疫抑制剂治疗有一定疗效 5、女性易感，疾病常有重叠性，有遗传倾向 6、可制造动物模型，也可被动转移
五、自身免疫病的诊治原则
自身免疫病的诊断指标：
血清中有高水平的丙种球蛋白（15g/L） 血清中有高效价的自身抗体 组织损伤部位有Ig沉积 病变部位有明显的淋巴细胞和浆细胞的浸润 对肾上腺皮质激素等免疫抑制剂药物治疗有 反应 有其他自身免疫病同时存在
五、自身免疫病的诊治原则
消除诱因：预防和控制病原体的感染 免疫抑制疗法：特异性与非特异性 抗炎疗法 替代治疗 免疫调节治疗 *口服自身抗原诱导耐受 *造血干细胞移植
4、多克隆刺激剂的旁路激活
* 超抗原→自身反应性T细胞活化 * TI抗原→自身反应性B细胞活化
超抗原激活T细胞示意图
5、表位扩展（epitope spreading）
优势表位（dominant epitope）：初始 接触免疫细胞时刺激免疫应答的表位。
隐蔽表位(cryptic epitope)：后续免疫 应答中刺激免疫应答的表位。 表位扩展：免疫系统对病原体进行持续 性免疫应答的过程中，可对隐蔽抗原表 位相继发生免疫应答。
→引发自身免疫病
7、细胞凋亡途径异常
Fas/FasL表达异常
* 表达过少 →AICD机制障碍 →自身反应性T细胞清除障碍 →自身免疫病 * 表达过多（胰岛细胞） →CTL通过Fas/FasL途径杀伤靶细胞 （如胰岛β 细胞） →自身免疫病 如：IDDM、多发性硬化、桥本氏甲状腺炎等。
AICD机制抑制T细胞过度活化
重症肌无力的发病机制
Graves病的发病机制
多发性硬化和实验变态性脑炎
类型
自身效应细胞 抗血细胞表面 抗原的抗体
靶抗原/靶细胞 红细胞表面抗原 血小板表面抗原 粒细胞表面抗原
常见疾病 自身免疫性溶血性贫血 血小板减少性紫癜 中性粒细胞减少症
Ⅱ型 超敏 反应
TSH受体（激动）
抗细胞表面受 体的抗体 神经肌肉接头乙酰 胆碱受体（抑制）
* Th1功能亢进→某些器官特异型
自身免疫病（IDDM、MS）
* Th2功能亢进→某些器官非特异
型自身免疫病（SLE）
3、协同刺激分子异常表达
B7分子异常表达 →提供活化信号2 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病 CTLA-4分子异常表达 →不能抑制活化信号2 →自身反应性淋巴细胞激活 →自身免疫病
体格检查：关节出现弥散性、对称性滑膜 炎、皮下结节； X线片显示：手骨关节边缘出现早期病变。
第十五章
自身免疫和自身免疫性疾病
(Autoimmunity & Autoimmune Disease)
第一节
概述
第二节
第三节 第四节
自身免疫病的发病机制
自身免疫病的免疫病理 临床典型自身免疫病
第五节
自身免疫病诊治原则
HLA-B27—强直性脊椎炎 90%# HLA-DR4—类风湿关节炎 HLA DR5—慢性甲状腺炎 HLA-DR3—重症肌无力
晚 期 强 直 性 脊 椎 炎 患 者
（三）其他因素
1、年龄 2、性别 3、神经-内分泌因素
第三节 自身免疫病的免疫病理
自身免疫病组织损伤大多由II、III、IV型超敏 反应所致：