抗肿瘤药物研究与发展

中国红豆衫 欧洲矮衫
已知有效药物结构的改造
长春瑞滨(vinorelbine)： 半合成长春花生物碱,具有很高的亲脂性,
与长春花类其他药物相比,抗癌作用相仿，但 神经毒性较小。
已知有效药物结构的改造
奥沙利铂(oxaliplatin)： 为第三代铂类抗癌药物，对DNA、RNA的合成均
有抑制作用，抗癌效果优于顺铂，对耐顺铂的肿瘤 也有一定疗效。肾脏的含量仅为顺铂的50％，肾毒 性很小。
缺点：所需工作条件要求高、耗资大，不利于普 通研究室的开展。此外，出于知识产权保护的 缘故，各制药集团及研究机构常会对自己建立 起来的分子靶点分析技术采取保密措施，因而 不利于广泛的推广应用。
（三）抗肿瘤新药的筛选
3.体内筛选法: 以荷瘤动物为模型进行药物筛选 许多物质在体外具有很强的抗肿瘤活性，但在
（一）抗肿瘤新药的来源
3、生物治疗药物的出现 ： 肿瘤的生物治疗已从实验研究
走进临床；单克隆抗体、基因治疗药物、 肿瘤疫苗等象雨后春笋般拥现。
尽管这些药物大多仍处在试验 阶段，疗效也有待正确评估，但这是抗肿 瘤的一条新路子，前景是很被看好的。
（一）抗肿瘤新药的来源
4、老药新用： wenku.baidu.com现有非抗肿瘤药物的研究也
HCC-2998
神经系统肿瘤 U-251，SNB-75，SNB-19，SF-268，SF-295，
SF-539
卵巢癌
IGR-OV1，OVCAR-3， OVCAR-4， OVCAR-5，
OVCAR-8，SK-OV-3
前列腺癌
PC-3，DU-145
肺癌
A549,NCI-H226, NCI-H23, NCI-H322M, NCI-
体外筛选又分肿瘤细胞系分析法及分子靶 点分析法。
（二）抗肿瘤新药的筛选
1、肿瘤细胞系分析法： 应用已建立的有代表性 的肿瘤细胞株，通过体外作用分析抗肿瘤作用。
优点：可快速进行大样本药物筛选，对于能穿透细 胞膜的细胞毒性抗肿瘤活性物质的筛选尤为合适
缺点：不能明确作用机制，假阳性率高，且不适用 于那些通过作用于机体其他系统而产生间接抗肿 瘤物质的筛选。
体内却往往无效，其中的原因是非常复杂的，所以 每一个在体外初筛有效的药物，都必须经过动物体 内模型的复筛。
注：复筛无效的物质往往还具有研究开发的价值，若 能弄清它们在体内失去活性的原因，同样有望被开 发应用。
二、抗肿瘤药物新进展简介
1、有效药结构改造（铂类、蒽类、烷化剂） 2、抗肿瘤生物制剂（抗体、疫苗、溶癌病毒、基因药物） 3、血管生长抑制剂（抗-VEGF抗体、 Endostatin ） 4、信号传导抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂） 5、多药耐药逆转剂（反义药物、钙拮抗剂） 6、肿瘤转移抑制剂（ BB-94 、蛇毒）
3、随着肿瘤学、分子生物学、药学、化学以及计算 机技术等相关科学的发展，使得抗肿瘤药物的研 究在方法、靶点上都有了长足的进步。
目前抗肿瘤药物的主 要类型
• 细胞调亡诱导剂 • 肿瘤细胞毒制剂 • 细胞衰老诱导剂 • 肿瘤耐药逆转剂 • 细胞分化诱导剂 • 肿瘤化学预防剂 • 肿瘤转移抑制剂
Kamb et al. Nature Reviews Drug Discovery 6, 115–120 (February 2007) | doi:10.1038/nrd2155
的增多，使得从天然产物中寻找新药变得更受 重视。紫杉醇的成功发现，更激励着人们在这 一领域的努力，目前，源于微生物、植物、海 洋生物及矿物质的筛选已成为新药发现的重点
（一）抗肿瘤新药的来源
2、新化学物质的合成：
对现有抗肿瘤药物进行改造，或 以先导化合物为基础进行修饰和改进，合成 新的高效低毒化学物质等(如紫杉特尔、奥沙 利铂等)。
抗肿瘤药物研究与发 展
Research and Development of Anticancer Drugs
引 言 Introduction
1、临床上尽管已有数十种行之有效的抗肿瘤化疗药 物，但由于疗效的不确定，加上存在的严重不良 反应，使根治肿瘤还远不能实现。
2、研发新的高效低毒抗肿瘤药物是当前一项极受关 注而又十分迫切的工作。
是一条途径，一些药物往往具有潜在的抗 肿瘤作用有待人们去发现和应用。如：
＊钙拮抗剂用于对抗肿瘤的多药耐药 作用
＊非甾体类抗炎药用于预防和治疗大 肠癌
＊氧化砷治疗白血病
（二）抗肿瘤新药的筛选
药物的筛选是发现新药的手段，在明确了 筛选的对象之后，选择哪一种筛选系统则是很 关键的。
经过了数十年的不断改进与完善，当前一 般采取先体外筛选，得到有抗肿瘤活性的物质 后，进而采取动物体内模型的筛选。
已知有效药物结构的改造
紫杉特尔(taxotere): 从另一种欧洲植物taxus baccata的针叶中提取
巴卡丁,经过半合成而改造为紫杉特尔，其基本核与 紫杉醇相似，不同之处一10位碳上的baccatin环，二 是3′位上的侧链。产量有望提高。
水溶性好,抗癌活性优于紫杉醇,与紫杉醇无完全 的交叉耐药性。
当前抗肿瘤药物的主要研究方向
寻找新的作用靶点(酶、受体、蛋白、基因)
寻找新的抗癌活性物质
寻找新的实验方法（组合化学、计算机辅助设计、 药物基因组学、药物蛋白组学等）
一、抗肿瘤药物的研究策略与方法
（一）抗肿瘤新药的来源 （二）抗肿瘤新药的筛选
（一）抗肿瘤新药的来源
1、天然产物中的有效物质： 随着筛选技术的提高以及抗肿瘤作用靶点
附表：美国国立癌症研究所抗癌药物体外筛选使用的细胞株
肾 癌： 786-0 , A498,CAKI-1, RXF-393,SN12C, TK-10,UO-
31,
乳腺癌
MCF-7,MCF7,MDA-MB-231,HS578T,MDA-MB-
435,MDA-N,BT-549,T-47D
结肠癌 COLO205, HCT-116,HCT-15,HT-29,KM12，SW-620，
H460,
NCI-H522,EKVX,HOP-62,HOP-92
白血病
HL-60 , K562,CCRF-CEM,MOLT-4,RPMI-8226
（三）抗肿瘤新药的筛选
2、分子靶点分析法：以确切的抗肿瘤作用靶点进 行分析研究（如微管蛋白、酪氨酸激酶等）。
优点：可以进行大样本的药物筛选，而且作用机 理明确，针对性强。