第十二章神经嵴的形成与神经系统发生分析

后部化因子 （Wnt，FGF，RA）
位于前脑最前端的前神经褶（anterior neural ridge, ANR)表达FGF8，对于前脑的图式形成具有重要作用。 峡部（isthmus）是位于中脑与后脑交界处的狭窄部。 峡部在中后脑的前-后轴图式形成中起着重要作用。 在移植实验中，峡部组织可诱导预定间脑组织形成中脑， 也可诱导预定前部中脑组织形成后脑，说明这部分组织具 有很强的诱导能力，可以“组织”周围细胞的图式形成， 被称为峡部组织者（isthmic organizer, ISO)或中后 脑边界组织者（midbrain-hindbrain boundary organizer)。 在神经板期，ISO的位置最初是由两个转录因子Otx2和 Gbx2在CNS中的表达界限所决定的。
第一节 脊椎动物中枢神经系统的图式形成
一旦预定神经组织与表皮组织分化开来，接下来要经过 图式形成（pattern formation）过程，以确定神经板 不同位置的区域特性。在这一过程中，许多转录因子和信 号分子在神经板的特定区域被激活，使得神经板沿胚胎前 -后轴和背-腹轴产生分化，从而确立中枢神经系统的轴性。
Otx2
Gbx2 En Wnt1 Pax2
A
Wnt FGF Retinoic acid
头部中胚层和内胚层
FGF4 菱脑节1 Gbx2 菱脑节2

B
间脑 Otx2
中脑
FGF8 Wnt1 Pax6 En
Hoxa2
(A)在神经板期Otx2和Gbx2的表达由头部中胚层和内胚层信号所激活。其中 Gbx2表达调控的机制尚不明确，后部化因子也可能参与其调控。头部中胚层产 生的FGF信号可能参与了Pax2和En的调控。Wnt1表达启动的调控机制尚不明 确。（B）峡部组织者基因的相互调节。箭头示活化关系，短线示抑制关系
授课教师：吴中华 授课专业：生物科学
二零一四年
第十二章 神经系统的发育
神经系统的主要组成成分来源于神经胚的3个部分：神经板（neural plate)、神经嵴（neural crest)和外胚层基板( ecotodermal placode）。
胚胎发育过程中神经管与神经嵴的发育形成过程
神经板将形成中枢神经系统（CNS )的主要结构，神经嵴和外胚层 基板形成于神经板与表皮外胚层的交界区域，参与周围神经系统（包括 外周神经节、头部感觉器官等）的形成。 脊椎动物的神经板是由外胚层分化而来的，是在胚胎发育早期由 Spemann组织者产生的BMP抑制因子诱导而形成的。 神经板逐渐与表皮外胚层脱离并形成中空的神经管，这一过程称为神 经管形成（neurulation）。 神经管的形成主要有2种方式，一是初级神经管形成（primary neurulation），即神经板中央下陷，两侧神经褶（neural fold） 向上隆起并最终在中轴上方闭合而形成中空的神经管，大多数脊椎动物 头部神经管采用此种方式。二是次级神经管形成（secondary neurulation），即神经细胞先形成实心的细胞索，进而中空形成神 经管。
图示E11.0小鼠胚胎纵切面。 A 峡部组织者位于中脑与后脑边界。后 脑分为8个菱脑节（r1-r8），其中r8与脊髓并无明确分界 B FGF8，Wnt1，Shh，BMP等图式化信号分子在脑区的表达区域
Otx2在前脑与中脑中表达，而Gbx2在后脑前部表达， 两者之间的位置恰好是ISO的位置。Otx2与Gbx2的表达 是相互抑制的，从而确立两者之间的表达界限。 转录因子Engrailed (En )和Pax2随后也在ISO前后 表达。En表达的起始受到中胚层组织的调控，并依赖于 Pax2的活性。 En和Gbx2可诱导FGF8的表达，而Otx2抑制FGF8的 表达。这样，FGF8就只在ISO后部后脑一侧表达。FGF8 进而可诱导邻近的中脑细胞表达Wnt1。 En的表达从ISO向前、后两侧形成一个浓度梯度，这一 梯度对于确立中后脑的极性及脑部的进一步分化具有重要作 用。 FGF8对于ISO的诱导活性是最重要的，FGF8可部分模 拟ISO移植块的诱导作用。Wnt1的作用主要是促进细胞分 裂并维持En的表达。
神经管形成后通过复杂的形态发生过程形成中枢神经系 统的各种结构，其前部扩展、膨大形成前脑、中脑和后脑 的原基，而后部的神经管发育为脊髓。神经管细胞经过增 殖、分化，产生各种神经元和神经胶质细胞，并通过迁移 等过程形成高度有序的组织结构。神经元产生轴突和树突， 神经元之间、神经元与靶组织之间形成高度特异的突触连 接网络，最终形成一个有功能的神经系统。
一、中枢神经系统的前-后轴图式形成 神经组织在最初被诱导形成时，整个神经板细胞都只表 达“前部”神经特异性基因。在原肠作用过程中，由后部 中胚层产生的后部化因子（posteriorizing factor)， 包括Wnt, FGF,视黄酸（retinoic acid，RA)等诱导 后部神经命运的分化。Wnt活性可能沿胚胎前-后轴形成 一个由后到前的梯度，促进后部特异性神经组织的分化。 而在头部Wnt信号被Spemann组织者产生的抑制因子 所抑制，使得脑部组织得以分化。
A
中脑 峡部 组织者 r1 r2 r3 r4 r5 r6 r7 r8 间脑 端脑 眼泡
B
顶盖 Wnt1 峡部 FGF8 小脑 1 2 3 4 Wnt1 体节 BMP4 (背部外胚层) 后脑 脑桥 r2 r3 r4 r5 FGF4 (前部中胚层) Shh FGF8 Shh 端脑 中脑 间脑
后脑
腮弓
脊髓
前脑 中脑
Pax6
Otx2 Wnt 抑制因子 FGF8 峡部
后脑
Pax2 Gbx1
Hox genes 脊髓
后部化因子 Wnt ， FGF ，视磺 酸 (retinoic acid ， RA) 等由后 向前形成一个浓度梯度，调节 图式化基因的表达。而在脑区， 其活性被 Wnt 抑制因子等所抑 制。前后脑的界线是由 Pax6与 Pax2 的表达区域决定的，而中 脑 与 后 脑 的 分 界 位 于 Otx2 与 Gbx1 的表达界线处。 Hox 基因 的区域性表达进一步确定后脑 与脊髓的区域分化。