4.从HOPE研究看雷米普利的临床优势

年龄- 岁 血压- mm Hg 心率- 次/min 女性- % 冠心病史- % 卒中/TIA- % 外周动脉疾病 - % 高血压 - % 糖尿病 - % 确诊总胆固醇升高- % 确诊低HDL- % 吸烟- % 心电图提示左室肥厚- %
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 基线特征 - 药物治疗情况 特征 雷米普利组 (n=4645) 安慰剂组 (n=4652)
15 10 5 0
13.5 10.3
33% Risk Reduction p=0.010
7 5
2.9
MI/Stroke/ CV Death CV Death MI
4.2
Stroke
G. Dagenais, ESC 1999
HOPE – 糖尿病患者亚组的疗效终点
Endpoint 雷米普利 n=1808 安慰剂 n=1770 RR P value
16% Risk Reduction p=0.006
15 10 5 0
12.2 9.9
31% Risk Reduction 0% Risk Reduction p=<0.001 p=0.78
12.2 10.4 4.9
3.4
4.3 4.1
MI/Stroke/ CV Death
CV Death
MI
Stroke
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 研究设计
• 目的 : 在心血管疾病事件的高危患者以及糖尿病患者中，探讨血 管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）雷米普利（10 mg/d）和维生素E （400 IU/d）预防心、脑血管疾病事件 及死亡的可能性。
• 研究设计：随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因设计。
HOPE: 排除标准
排除标准 • 心力衰竭或EF值低于40%的LV受损者 • 未控制的高血压 （入选时的基线血压值为139±20/79±11mmHg) • 肾功能明显受损者 • 正在服用ACEI或维生素E的患者 • 研究开始四周内发生心梗或卒中
The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145
1000
15000
HOPE TOO 研究： 早期、长期服用雷米普利可以持续降低心血管事件的发生
0.30 0.25 0.20
主试验终止，开放研究
试验期间
ACEI（90%雷米普利)
RR R 17 %
患者比例
0.15
安慰剂
ACEI（90%雷米普利）
0.10
雷米普利
0.05 0 0 1 2 3 4 时间 (年 ) 5
Outcome 基线 (mmHg)
139 139 79 79
随访1个月 (mmHg)
-6.0 -2.0 -3.0 -1.0
随访2年 (mmHg)
-3.0 0.00 -3.0 -1.0
末次随访(5y) (mmHg)
-2.0 0.00 -3.00 -2.00
本研究旨在探索针对有心血管高风险因素但无左室功 能异常或心衰的患者，雷米普利的疗效。
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 研究设计
• 总共入选9,297例心血管高风险患者：> 55岁, 已确诊心血管疾病 、外周动脉疾病，或至少合并一个其他心血管风险因素（高血压 、高血脂、吸烟或确诊尿MAU阳性）、但未明确是否存在射血分 数降低或心衰的糖尿病患者，随机化分组给予雷米普利（10mg/d ）或安慰剂治疗，治疗加随访平均5年； • 一级疗效终点：心梗，卒中或心血管死亡的复合终点事件。上述 每个单一的次级终点也分别分析； • 次级疗效终点：全因死亡率、再灌注治疗率、因不稳定心绞痛或 心衰导致的再入院率，以及糖尿病导致的一系列并发症。
HOPE - Kaplan-Meier分析一级终点事件率： 雷米普利 vs.安慰剂
0.2 0.15 0.1 0.05 0 0 500 Days of Follow-up
N Engl J Med, January 20, 2000
% of Patients
Ramipril Placebo
首要终点：心血管死亡,MI和卒中复合终点 RR0.78, 95%CI 0.70-0.86, P<0.001
HOPE: 患者特点
– – – – – – – – – 各种心血管病 既往心梗 稳定性心绞痛 既往 CABG 既往 PTCA 卒中/TIA 外周血管病 ECG左心室肥厚 糖尿病 80.6% 52.8% 54.9% 25.6% 17.9% 10.8% 43.4% 8.4% 38.4%
The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.
0.84 0.98 0.84 0.87 0.77 0.63 0.89 0.68 0.96
<0.001 0.68 <0.03 0.19 <0.001 0.03 0.003 0.002 0.72
HOPE – 次级和其他疗效终点
25 20
% with an event
16% Risk Reduction p<0.001
RR: 0.83 (95% CI, 0.75-0.91) p=0.0002
6
7
The HOPE and HOPE-TOO Investigators. Circulation 2005; 112:1339-46
HOPE – 一级疗效终点
Endpoint 雷米普利 (n=4645) 14.1% 6.1% 安慰剂 (n=4652) 17.7% 8.1% RR P value
• 研究管理：19个北美、南美、欧洲国家，267个试验中心进行，由 McMaster University, Hamilton, Canada协调
• 研究样本：9541例病人，随访4—6年。
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE: 入选标准
入选标准 • 年龄大于55岁，合并如下病史之一者：
药物 - % 受体阻滞剂 ASA或其他抗血小板药 75.3 调脂治疗 利尿剂 CCBs
39.2 76.9
39.8
28.4 15.3 46.3
28.8 15.2 47.9
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 服药依从性
• 雷米普利组患者停药原因：咳嗽发生率高于安慰剂组(7.3% versus 1.8%) ，低血压或眩晕症状发生率高于安慰剂组 (1.9% versus 1.5%)；
15.3 15 10 6 5 0
38% Risk Reduction
9.6
MI/Stroke/CV Death
CV Death
G. Dagenais, ESC 1999
HOPE-雷米普利的临床获益在各亚组间保持 良好一致性
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 雷米普利降压疗效
3.3 3.8
3.7
5.3
再灌注治疗率
糖尿病并发症
因心衰而住院
心衰
新发糖尿病
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 左心室射血分数正常患者的疗效终点
Endpoint Ramipril n=2339 Placebo n=2337 RR P value
一级终点
心血管死亡 心梗
UA = 不稳定心绞痛
N Engl J Med, January 20, 2000
雷米普利 (n=4645) 16.0 12.2 6.2 3.3 9.2 0.8 23.8 3.7 3.9
安慰剂 (n=46532) 18.6 12.4 7.4 3.8 11.7 1.2 26.2 5.3 4.0
RR
P value
13.6%
5.0% 10.3%
18.3%
7.0% 13.5%
0.73
0.7 0.75
<0.001
0.0032 0.0009
卒中
所有心衰
2.9%
13.9%
4.2%
18.8%
0.67
0.73
0.010
<0.001
G. Dagenais, ESC 1999 N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 一级疗效终点
25 20
% with an event
22% Risk Reduction p<0.001
显著降低总死亡风险16%
17.7 14.1 8.1 6.1
20% Risk Reduction p=<0.001 25% Risk Reduction p<0.001
Ramipril Placebo
Non CV Death
Total Mortality
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 次级和其他疗效终点
Endpoint 次级终点- % 再灌注治疗率 因UA导致的再入院 糖尿病并发症 因心衰再入院 其他结局终点- % 心衰 心跳骤停 心绞痛恶化 新发糖尿病 心电图异常的UA
一级终点
心血管死亡
Biblioteka Baidu
15.3%
6.0%
19.6%
9.6%
0.76
0.62
0.0007
G. Dagenais, ESC 1999
HOPE -糖尿病患者亚组的疗效终点： 总死亡率进一步显著下降达38%
25 20
% with an event
34% Risk Reduction p=0.0007
19.6
Ramipril Placebo
从HOPE研究 看雷米普利的临床优势
血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利预防高危 患者的心血管死亡、心梗和卒中的疗效研究
The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study Investigators
N Engl J Med, January 20, 2000
18.6 16
Ramipril Placebo
23% Risk Reduction p<0.001
15 10 5 0
16% Risk Reduction p=0.03 7.4 13% Risk Reduction p=0.19 6.2
11.7 9.2
32% Risk Reduction p=0.002
HOPE – 基线值
特征 雷米普利组 (n=4645) 66 139/79 69 27.5 79.5 10.8 42.3 47.6 38.9 65.4 18.1 13.9 8.2 安慰剂组 (4652) 66 139/79 69 25.8 81.3 11.0 44.8 46.1 38.0 66.4 19.0 14.5 8.7
–冠状动脉疾病 如：MI，心绞痛，CABG或PTCA –卒中或TIA –阻塞性动脉粥样硬化性外周血管疾病 –糖尿病，且伴一个以上的如下危险因素： - 高血压 - 总胆固醇水平升高（＞5.2mmol/L) - 低高密度脂蛋白血症（＜0.9mmol/L) - 吸烟 - 微量白蛋白尿
• 签署知情同意书
The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145
心梗/卒中/CV死亡 CV死亡
0.78 0.75
<0.001 <0.001
心梗
卒中 非心血管死亡 总死亡率
N Engl J Med, January 20, 2000
9.9%
3.4% 4.3% 10.4%
12.2%
4.9% 4.1% 12.2%
0.80
0.69 1.03 0.84
<0.001
<0.001 0.78 0.006
• 相反,安慰剂组停药主要原因是：血压未达标率高于雷米普 利组(3.9% versus 2.3%) ，或临床事件率（首要终点和次 级终点）升高 (9.0% versus 6.7%)；
• 雷米普利组5.3%、安慰剂组7.2%患者接受了开放标签的 ACEI作为心衰的治疗药物。
N Engl J Med, January 20, 2000
HOPE – 研究背景
• ACEI已证实获益的领域（1980s-1990s）： — 高血压 — 慢性心力衰竭 — LV功能受损（存在症状，无症状） — 急性心肌梗死合并左心功能不全 — 糖尿病肾病 • 在HOPE研究前：无证据证实ACEI对LV功能正常的动脉粥样 硬化心血管患者的疗效（1990s— ）：
HOPE -左心室射血分数正常患者的疗效终点
25 20
% with an event
27% Risk Reduction p=0.00002
18.3 13.6
30% Risk Reduction p=0.0032
25% Risk Reduction p=0.0009
Ramipril Placebo