不对称催化反应在手性物质合成中的应用

不对称催化反应在手性物质合成中的应用
班级：应用化学08—2班学号：2008302052 姓名：殷金昌摘要：概述了应用不对称催化技术在各类手性有机物合成反应中表现的立
体化学特性及优势，因具有催化效率高、选择性高、催化剂用量少、对环境污染小、成本低等优点，不对称催化将发展成合成手性物质最经济有效的一种方法。

另外介绍了不对称催化技术在几种手性物质合成反应中的应用举例，包括：脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应、由甲基酮不对称催化合成非环状脂肪族光学活性胺的合成反应、由樟脑不对称催化合成莰胺这三个有机合成反应，展现出不对称催化合成技术在合成复杂有机化合物中表现的明显优势。

最后，对不对称催化合成的应用前景作出展望，这种高催化性、高选择性的手性合成技术将会为全世界带来巨大的经济效益和社会效益。

关键词：不对称催化、手性物质、有机合成、应用
1．概述
不对称催化反应[1-3]的发现与发展是上个世纪化学界乃至整个自然科学领域取得的重要成就之一。

2001年，Knowles、Noyori和Sharpless三位化学家基于他们在不对称氢化反应和不对称氧化反应中的杰出贡献而获得了诺贝尔化学奖，显示该研究领域取得了重大的进展，但是不对催化研究还面临诸多挑战，依然是目前化学学科，乃至药物和材料领域的前沿和研究热点。

我们国家对不对称催化的研究虽然起步较晚，但近十年来，随着国家对手性科学与技术的日益重视，目前我国科学家不仅在基础理论研究方面，诸如具有完全知识产权手性配体及催化剂的制备；新的不对称反应的建立；新概念与新方法的创立；以及手性识别、放大与传递、催化机理等研究方面取得了长足的进展，已在某些方面占据了国际领先的水平，而且在手性技术的开发和手性药物的制备等方面也显示了很好的发展前景。

不对称催化反应是使用非外消旋手性催化剂进行反应的，仅用少量手性催化剂，可将大量前手性底物对映选择性地的转化为手性产物，具有催化效率高、选择性高、催化剂用量少、对环境污染小、成本低等优点。

经过40年的研究，不对称催化已发展成合成手性物质最经济有效的一种方法。

不对称催化领域最关键的技术是高效手性催化剂的开发，因为手性催化剂是催化反应产生不对称诱导和控制作用的源泉。

美国孟山都公司的Knowles
和德国的Homer在1968年分别发现了使用手性磷-锗催化剂的不对称催化氢化反应，从此不对称催化反应迅速发展。

近几十年来手性配体的开发是不对称催化领域最为关注的焦点，并已合成出上千种手性配体，其中BINAP和(DHQD)2PHAL等已实现工业化应用，对映选择性已达到或接近100％。

2．应用实例
不对称催化技术在氢化、环氧化、环丙烷化、烯烃异构化、氢氰化、氢硅烷化、双烯加成、烯丙基烷基化等几十种反应中取得成功，同时在均相催化剂负载化、水溶性配体固载化等研究中也取得了突出成果，以下是不对称催化用于合成手性化合物研究的一些实例。

2.1脯胺酸及其衍生物催化的不对称Michael加成反应[4-5]
Listd组在2001年首次用脯氨酸作催化剂研究了不对称Michael成反应。

以DMSO为溶剂进行催化反应，获得了较好的收率，但是选择性却很差。

这与之前报道的脯氨酸催化的不对称Aldol反应相比，e.e值明显降低。

随后，2002年Endersd组对该反应进行了进一步的探索。

在筛选L．脯氨酸用量时，发现反应中实际起催化作用的是溶解于溶剂DMSO中的L．脯氨酸，为此于体系中加入一定量甲醇或以甲醇为溶剂来增大L．脯氨酸的溶解度，同时加大催化剂的用量，该反应的e.e.能够提高到57％，但是反应时间大大延长。

Leyd小组用脯氨酸衍生的四氮唑为催化剂17进行的不对称Michael反应，不仅克服了脯氨酸需要使用大极性的DMSO溶剂，而且还使e．e．值明显提高。

研究表明，四氮唑环上H的酸性和脯氨酸的酸性相当，仍然是一个双功能型的催化剂。

Wang等人以脯氨酸为原料合成了系列含氟的四氢吡咯磺酰胺19，这种催化剂优点之一是可以从反应体系中利用氟固柱提取回收，回收后反复使用六次而不影响催化活性和选择性。

另外它可以在水中进行催化反应，产物收率高达98％，e．e．及95％及50：l 的d．e．值。

Barbas小组以脯氨酸为原料合成的催化剂，在三氟乙酸存在下，研究二取代的醛的不对称Michael加成反应。

得到了含有季碳中心的Michael加成产物随后又合成了下列配体，其中以2l为催化剂，以三氟乙酸为添加剂，以大西洋的水为溶剂催化环己酮和硝基苯乙烯，底物转化率大于99％，以很高的产率和91％的e．e．值及96：4的d．e值得到产物。

Polomo小组最近报道了醛与硝基苯乙烯之间的对映选择性加成反应。

他们设计、合成了4一羟基吡咯烷衍生物催化剂。

4位的轻基对催化剂的活性起到了至关重要的作用，使催化剂量在该类反应中第一次降低到5mol％，而且反应可以放大到20mmol 的规模，催化剂可以通过酸、碱倒置后萃取回收再利用，遗憾的是该催化剂对酮的效果很差。

Alonse小组以脯氨酸和氨基醇为原料合成了酰胺类催化剂24，催化3-戊酮与硝基苯乙烯之间的Michael反应效果不错，在NMP中，20mol％的催化剂量，可以获得高产率，中等到好的对映选择性和非对映选择性，试验表明，酰胺键和羟基对催化剂获得高活性和选择性十分重要，两者和硝基通过氢键作用，起到了活化和立体控制作用。

Vieario等人直接用市售脯胺醇为催化剂进行了不对称Micbael加成反应，以醛和特殊的硝基乙烯为反应物，获得了较理想的结果。

2.2由甲基酮不对称催化合成非环状脂肪族光学活性胺[6-7]
手性胺类化合物是一类重要的有机化合物，在生物化学及药物合成中有广泛应用。

这种有机化合物也是一类广泛存在于自然界的天然产物，对有机合成、生物化学和药物化学等领域有重要意义。

例如，在有机合成中，方便易得的光学纯胺类化合物作为手性源试剂常被用作外消旋体的拆分剂在不对称反应中，常用作手性辅助剂和手性催化剂；在天然产物和药物合成中，常用作手性原料和手性中间体。

因此应用不对称合成来制备光学活性的胺类，近年提出了多种方法。

而通过亚胺的不对称还原，是制备手性胺类化合物重要方法之一。

这方面的开创性工作由Kagan开始。

他们率先尝试了用Rh(I)手性膦催化剂对潜手性亚胺进行催化氢化，但是催化剂活性很低，得到的手性胺也仅有中等程度的ee值。

目前，通过对催化剂和反应条件的改进，从亚胺合成手性胺已经有了不少的成功的例子。

1-3偶极环加成是合成五元含氮杂环的有效方法。

在多样性导向合成中有着广泛的应用。

采用潜手性的酮la-d为原料，先与光学活性的甜苯乙胺反应生成亚胺2a-d，再经过NaBH4还原生成M取代的光学活性胺3a-d，最后在Pd／c催化下用甲酸铵氢解，便可得到目标产物光学活性的胺4a-d。

但是当以含有双键的酮1e为原料时，却不能得到相应的产物4e(R=(CH3)2C=CHCH2CH2)，在最后一步3e用甲酸
铵氢解的同时，双键也被还原，生成产物5，整个合成过程如下：
以潜手性酮la-e和光学活性α-苯乙胺为起始原料合成亚胺2a-e，再经过不对称诱导还原和氢解，最后生成光学活性的胺4a-d和5。

本章对反应条件进行了详细研究，发现亚胺化步骤以在二氯甲烷中回流3小时为宜，采用TiCL为催化剂，降低NaBH4还原反应的温度有利于立体选择性的提高。

取代基R的位阻大小对立体选择性有重要影响。

整个合成过程，操作方便，总产率39-50％，立体选择性在中等以上。

2.3由樟脑不对称催化合成莰胺[7]
天然樟脑具有光学活性，樟脑及其衍生物已广泛用于不对称合成。

例如，以樟脑为手征性助剂，光学活性酮亚胺为中间体，通过不对称烷基化反应，再经水解，对映选择合成了(R)- d-氨基酸，其光学产率在71-95％。

由天然(+)-樟脑合成了一种新手性氨基醇。

合成路线如下：
还有就是利用天然(+)-樟脑进行还原，在碱金属/NH3、低温等条件下制取名贵药材龙脑。

常采用苄胺或光学活性α-苯乙胺为原料，和樟脑(1g)反应，生成亚胺2g 或2h，接着用NaBH3还原成3g或3h，最后氢解生成莰胺(4g)的盐酸盐，如下合成步骤所示：
由于樟脑(1g)中l-位和7-位上的3个甲基的位阻影响，使得反应较之上文中所用的酮la-f困难得多，而体积较大的α-苯乙胺较之体积较小的苄胺的反应又要困难得多。

可见在相同的条件下，还原苄胺源的亚胺2g要比洳苯乙胺源的亚胺2h来得容易，产率也较高，这也是因为2g和2h的空间位阻差异所致。

当亚胺2g还原时，NaBH4的进攻受到苄基上苯基和1-位甲基的阻挡，当亚胺2h还原时，NaBH4的进攻受到1-位上的甲基、手性C*上苯基和甲基的阻挡，空间位阻明显地要大。

当用NaBH4还原2g时，生成的胺3g的主要构型受NaBH4进攻方向的影响，如下所示：
NaBH4的主要进攻方向取决于位阻的大小。

当NaBH4从亚胺C=N双键的上方进攻时，受到7-位上的两个甲基、3个exo-氢原子和砰的阻挡，而当NaBH4从亚胺C=N双键的下方进攻时，则受到l-位甲基、3个endo-氢原子的阻挡。

相比之下，上方进攻所受到的位阻更大。

所以，氢负离子以从下方进攻为主，使得生成的产物以exo- (1R,2R,4R)-3g为优势构型，而且为较稳定的构型。

4g的立体构型与3g相比，没有变化。

而由3h氢解所生成的手性胺4g的异构体中，exo-(1R,2R,4R)-4g占主要成分，
由于樟脑(1g)的空间位阻比较大，与α-苯乙胺生成亚胺2h时对映体选择性也要好得多，即两个对映体的反应速率有明显差异，最终产物莰胺(4g)主要来源于樟脑(1g)的一种对映体。

由此推知，如果使用光学纯的樟脑(1g)与光学活性α-苯乙胺为原料，则可得到单一构型的莰胺(4g)，产物以exo-优势构型为主。

3．前景与展望[8-11]
不对称催化反应在20世纪90年代发展迅速，目前，该研究趋势逐渐向实用手性技术和工业化的方向发展。

在不对称催化反应的研究中，催化剂的设计、合成是不对称催化反应中的第一步，也是最关键的一步。

这些吸引了无数科学家的眼球，很多人在这方面进行了深入的研究，希望找到更加简便的合成方法。

无论是学术上的突破和发展，还是社会需求，都成为不对称催化的发展动力，引导人们的进一步探索和研究。

不对称催化技术在手性药物合成上的应用，极大的促进了医药工业的发展，为人类的卫生事业起了很大的推动作用。

近几年来，各种高效催化剂的出现，尤其是金属催化剂和生物催化剂的联合应用，使不对称催化技术的应用范围更加广阔。

虽然现在我们可以依靠不对称催化技术来得到很多复杂的手性化合物，但我们依然有很长的路要走。

展望2l世纪的发展前景，不对称催化技术必将充分发展，为人类的进步做出更大的贡献。

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