类药性研究

类药性

班级：36期科研一班

姓名：艾地热斯·麦麦提依明

学号：107602136643

近年来，组合化学技术和高通量筛选的发展为我们提供了大量多样性化合物、药物先导化合物以及药物候选物，然而，每年上市的新化合物数量却没有增加，甚至有下降的趋势.追究其原因，除了现代药物研究面临许多新困难，如多药耐药、长期使用、疾病越来越复杂等因素外，药物候选物的药代动力学性质和生物利用度(F)不能够满足各种适应症治疗方案的要求，进而导致体内药物蓄积，并或产生无法耐受的毒副作用是一大主要原因。由于药物候选物的这些性质只在研发的后期(如临床研究阶段，有时甚至在Ⅳ期临床或更晚的时段)才能表现出来，如果药物的继续研发和应用在此阶段被迫终止，往往直接导致新药研发费用的大量增加以及资源严重浪费。为了能在早期对合成化合物的药代动力学性质及其生物利用度进行预测，药物化学家们提出了类药性的概念。

一、类药性的概念

类药性(Drug-Likeness) 指与良好的临床疗效相关联的物理化学性质(如溶解性、稳定性等)及生物学特性(即吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME. Tox))。是指化合物与已知药物的相似性。具有类药性

的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，类药性研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。

二、类药性的研究意义

类药性往往是依据药物的要求，为了能得到药物，要求先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME（吸收、分布、代谢、排泄）的性质。由于在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。在新药发现的过程中，研究工作者发展了许多预测化合物类药性的方法，并应用这些方法进行了类药化合物的合成、类药化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计以及高通量筛选前化合物的类药性预测。这些方法的应用，将对提高筛选化合物的质量，进而降低人力、物力和财力的消耗，提高先导物发现的机率，促进药物发现的进程具有重要的理论指导意义

三、类药性预测的方法

类药性的评估往往运用在化合物库的建立中，通过评估类药性过滤出有潜在失败倾向的化合物，为下面的合成和筛选节约资源。通常采用的预测方法有：

1.简单的虚拟筛选方法,

简单的虚拟筛选方法，也叫做排除法：Lajiness根据计算的分子

性质的计算值和分子中存在的反应活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物,并提出了排除非类药化合物的标准.基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用度等，这些特征可以定义为排除的依据.①分子中存在“非药物”元素（如过渡金属元素）；②相对分子质量小于100或大于1000的；③碳原子总数小于3；④分子中无氮原子、氧原子或硫原子；⑤分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。

表一：毒性/反应活性子结构清单

毒性/反应活性子结构毒性/反应活性子结构

卤代硫酰基和卤代磷酰基硫酯

卤代酰基磺酸酯

卤代烷基磷酸酯

酸酐α-卤代酮

卤代嘧啶1,2-二酮

醛Michael反应受体

亚胺杂原子-杂原子单键连接

三卤代酮β-杂原子取代酮

脂肪族酯卤代硅酰烷，硅烷，硅酸盐脂肪族酮脂肪族胺

环氧化物和环硫化物氰醇

氮丙啶不稳定的烯醇和烯醇盐

这种方法的宗旨是排除那些不可能成药的化合物，但对于先导物结构的优化，却不能提供有价值的信息来提高化合物的生物活性结构。

2．模仿已知药物：

已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。这种方法主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常有的结构片段，虽然不能直接用来区分药物和非药物，但该方法有助于定义药物分子的结构，对用于全新药物设计的结构片段库的建立和组合化学库的设计具有重要意义。

Bemis和Murcko对CMC(comprehensive medicinal chemistry database,)数据库中5100个化合物的结构进行了分子骨架结构和侧链结构的研究。经分子骨架间的比较（不考虑原子类型、杂化作用和键级信息），发现共有1179种不同的骨架，这说明药物分子具有多样性。当只考虑分子的拓扑结构时，用32个结构片段就可描述其中的半数药物。当考虑了原子类型、杂化作用和键级信息时，仅用42个结构片段就可以描述其中四分之一的药物。这表明少数几个结构片段普遍存在于结构具有多样性的药物分子结构中。侧链结构的分析，考虑了原子类型、杂化作用和键级信息，发现共有1246种不同的侧链，每个分子平均4个侧链，而每个侧链平均约两个重原子。如果忽略了羰基侧链，侧链约有1500，其中1100个可用20个不同的片段来描述，表明侧链对药物分子的多样性贡献并不大。

Ghose等也研究了CMC数据库，分析了6304个化合物，发现其中

80%化合物的性质符合下述要求：①-0.4≤ALogP≤5.6（平均值2.52）；

②160≤相对分子质量≤480（平均值为357）；③40≤摩尔折射率（MR）≤130（平均值为97）④20≤原子总数≤70（平均值为48）。

Ghose等还研究了各种取代基出现的频率，发现非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍，最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基和酰胺基，并指出，上述信息将有助于类药组合化学库的设计。3．识别药物与非药物的计算方法

上述预测化合物类药性的方法主要是通过类药化合物的研究，分析总结出其中普遍存在的规律，而很少研究非类药化合物的共性。下面介绍的遗传算法和神经网络算法，通过训练类药和非类药两种化合物，可建立自动区分类药化合物和非类药化合物的计算模型。

3.1遗传算法

Gillet等应用遗传算法确定了区分类药和非类药化合物的6个参数的权重：氢键供体数、氢键受体数、可旋转键数、芳香环数、分子量和kier提出的分子形状参数2kα。参与训练的化合物包括世界药物索引WDI(）数据库中1000个化合物和SPRESI （）数据库中的16807个化合物，他们分别作为类药化合物和非类药化合物参与计算。计算结果表明，上述参数的权重分配可以很好地区分这两个数据库中的化合物。Glaxo Wellcome 公司的化学家利用这种方法评价了公司的8083个化合物，其中类药化合物6074个，标记为“ok”，非类药化合物2009个，标记为“not OK”。当遗传算法中增加了疏水性参数ClogP之后，训练同样的两类化合物，