类药性研究

类药性
班级：36期科研一班
姓名：艾地热斯·麦麦提依明
学号：107602136643
近年来，组合化学技术和高通量筛选的发展为我们提供了大量多样性化合物、药物先导化合物以及药物候选物，然而，每年上市的新化合物数量却没有增加，甚至有下降的趋势.追究其原因，除了现代药物研究面临许多新困难，如多药耐药、长期使用、疾病越来越复杂等因素外，药物候选物的药代动力学性质和生物利用度(F)不能够满足各种适应症治疗方案的要求，进而导致体内药物蓄积，并或产生无法耐受的毒副作用是一大主要原因。

由于药物候选物的这些性质只在研发的后期(如临床研究阶段，有时甚至在Ⅳ期临床或更晚的时段)才能表现出来，如果药物的继续研发和应用在此阶段被迫终止，往往直接导致新药研发费用的大量增加以及资源严重浪费。

为了能在早期对合成化合物的药代动力学性质及其生物利用度进行预测，药物化学家们提出了类药性的概念。

一、类药性的概念
类药性(Drug-Likeness) 指与良好的临床疗效相关联的物理化学性质(如溶解性、稳定性等)及生物学特性(即吸收、分布、代谢、排泄和毒性(ADME. Tox))。

是指化合物与已知药物的相似性。

具有类药性
的化合物并不是药物，但是具有成为药物的可能，这一类化合物称为类药性分子或药物类似物分子。

类药性是一个模糊的概念，在药物研发中，类药性研究基于先导化合物之上，可以说类药性分子是高质量的先导化合物。

二、类药性的研究意义
类药性往往是依据药物的要求，为了能得到药物，要求先导化合物在化学上容易合成，并且具有ADME（吸收、分布、代谢、排泄）的性质。

由于在药物研发过程中，测定活性是确认化合物作为先导物的直接指标，而许多特性在先导化合物的优化过程中无法测量。

为了降低研发的风险，类药性被更多用于评估化合物可能存在的导致失败的特性。

在新药发现的过程中，研究工作者发展了许多预测化合物类药性的方法，并应用这些方法进行了类药化合物的合成、类药化合物的广泛收集、类药组合化学库的设计以及高通量筛选前化合物的类药性预测。

这些方法的应用，将对提高筛选化合物的质量，进而降低人力、物力和财力的消耗，提高先导物发现的机率，促进药物发现的进程具有重要的理论指导意义
三、类药性预测的方法
类药性的评估往往运用在化合物库的建立中，通过评估类药性过滤出有潜在失败倾向的化合物，为下面的合成和筛选节约资源。

通常采用的预测方法有：
1.简单的虚拟筛选方法,
简单的虚拟筛选方法，也叫做排除法：Lajiness根据计算的分子
性质的计算值和分子中存在的反应活性子结构和毒性子结构来区分类药和非类药化合物,并提出了排除非类药化合物的标准.基于一些分子特征会导致毒性和降低生物利用度等，这些特征可以定义为排除的依据.①分子中存在“非药物”元素（如过渡金属元素）；②相对分子质量小于100或大于1000的；③碳原子总数小于3；④分子中无氮原子、氧原子或硫原子；⑤分子中存在一个或多个预先确定的毒性或反应活性子结构。

表一：毒性/反应活性子结构清单
毒性/反应活性子结构毒性/反应活性子结构
卤代硫酰基和卤代磷酰基硫酯
卤代酰基磺酸酯
卤代烷基磷酸酯
酸酐α-卤代酮
卤代嘧啶1,2-二酮
醛Michael反应受体
亚胺杂原子-杂原子单键连接
三卤代酮β-杂原子取代酮
脂肪族酯卤代硅酰烷，硅烷，硅酸盐脂肪族酮脂肪族胺
环氧化物和环硫化物氰醇
氮丙啶不稳定的烯醇和烯醇盐
这种方法的宗旨是排除那些不可能成药的化合物，但对于先导物结构的优化，却不能提供有价值的信息来提高化合物的生物活性结构。

2．模仿已知药物：
已知的药物结构中有利的特性对化合物进行评估。

这种方法主要用于研究分子结构中是否具有药物分子常有的结构片段，虽然不能直接用来区分药物和非药物，但该方法有助于定义药物分子的结构，对用于全新药物设计的结构片段库的建立和组合化学库的设计具有重要意义。

Bemis和Murcko对CMC(comprehensive medicinal chemistry database,)数据库中5100个化合物的结构进行了分子骨架结构和侧链结构的研究。

经分子骨架间的比较（不考虑原子类型、杂化作用和键级信息），发现共有1179种不同的骨架，这说明药物分子具有多样性。

当只考虑分子的拓扑结构时，用32个结构片段就可描述其中的半数药物。

当考虑了原子类型、杂化作用和键级信息时，仅用42个结构片段就可以描述其中四分之一的药物。

这表明少数几个结构片段普遍存在于结构具有多样性的药物分子结构中。

侧链结构的分析，考虑了原子类型、杂化作用和键级信息，发现共有1246种不同的侧链，每个分子平均4个侧链，而每个侧链平均约两个重原子。

如果忽略了羰基侧链，侧链约有1500，其中1100个可用20个不同的片段来描述，表明侧链对药物分子的多样性贡献并不大。

Ghose等也研究了CMC数据库，分析了6304个化合物，发现其中
80%化合物的性质符合下述要求：①-0.4≤ALogP≤5.6（平均值2.52）；
②160≤相对分子质量≤480（平均值为357）；③40≤摩尔折射率（MR）≤130（平均值为97）④20≤原子总数≤70（平均值为48）。

Ghose等还研究了各种取代基出现的频率，发现非芳香杂环出现的频率是芳香杂环的两倍，最常出现的功能团是脂肪叔胺、醇羟基和酰胺基，并指出，上述信息将有助于类药组合化学库的设计。

3．识别药物与非药物的计算方法
上述预测化合物类药性的方法主要是通过类药化合物的研究，分析总结出其中普遍存在的规律，而很少研究非类药化合物的共性。

下面介绍的遗传算法和神经网络算法，通过训练类药和非类药两种化合物，可建立自动区分类药化合物和非类药化合物的计算模型。

3.1遗传算法
Gillet等应用遗传算法确定了区分类药和非类药化合物的6个参数的权重：氢键供体数、氢键受体数、可旋转键数、芳香环数、分子量和kier提出的分子形状参数2kα。

参与训练的化合物包括世界药物索引WDI(）数据库中1000个化合物和SPRESI （）数据库中的16807个化合物，他们分别作为类药化合物和非类药化合物参与计算。

计算结果表明，上述参数的权重分配可以很好地区分这两个数据库中的化合物。

Glaxo Wellcome 公司的化学家利用这种方法评价了公司的8083个化合物，其中类药化合物6074个，标记为“ok”，非类药化合物2009个，标记为“not OK”。

当遗传算法中增加了疏水性参数ClogP之后，训练同样的两类化合物，
识别结果与化学家的直觉是一致的，应用遗传算法错分的一些化合物，化学家错分的可能性也很大。

为了进一步验证这种方法的可靠性，Glaxo Wellcome公司的科学家已将这种方法应用于高通量筛选前的化合物类药性预测。

3.2神经网络算法
Ajay等应用Bayesian神经网络法将ACD（available chemicals directory database ,）数据库中的3500个化合物和CMC（comprehensive medicinal chemistry database ,http:/）数据库中的3500 个化合物，，分别作为非类药化合物和类药化合物进行练训。

分子参数使用了类似Gillet 等使用的分子参数和ISIS数据库管理系统的166个子结构参数，这些子结构参数分别表示特定功能团的指示参数。

Ajay 等应用这种方法，预测了CMC数据库中化合物的类药性，其正确率为90%，而预测ACD数据库中化合物类药性的错误率为10%。

为了检验这种方法的可靠性，他们又预测了MDDR数据库（MDL, drug data report ,MDL information systems）中化合物的类性，预测的正确率约80%。

4．药动学性质
药物发现与开发的首要目标是发现具有较高药效学活性并具有优良药动学性质的药物。

多年来，寻找活性化合物一直是药物发现阶段的重要研究内容，但对于化合物药动学（ADME，即吸收、分布、代谢和排泄）性质的评价只是近几年才出现的研究领域。

良好的ADME／T性质与较强的生物学活性是上市药物必须同时
具备的特征。

尽管制药公司开发的ADME／T模型还处于初级阶段，但已做了大量的研究工作，成绩较突出的研究方向是口服生物利用度的计算机预测。

良好的口服生物利用度、合理的化合物水溶性及其血脑屏障渗透性是新药应具备的重要特。

4.1口服生物利用度的预测
4.1.1 “5”倍律：Lipinski等提出了预测化合物生物利用度的“5”倍律：
①相对分子质量<500(5×100）；②氢键供体数<5个（1×5）；③氢键受体数<10个（5×2）；LogP<5（若使用CLogP）或<4,15（若使用MLogP）（5×1）。

当违反上述任意两个或多个规则时，化合物出现口服生物利用度差或代谢分布差的可能性就很大（大于90%）。

上述规则仅适用于被动转运的情况，因此对于抗生素、抗真菌药、维生素及强心苷等主动转运的药物则不适用。

4.1.2 QSPR模型：大多数药物的最佳给药途径是口服给药，因此一些研究工作者试图寻找有助于肠道吸收的化合物的物化性质，并发展计算模型. 。

QSPR数学模型，描述了17个不同药物分子对Caco-2细胞的渗透性与其物化性质之间的关系。

Caco-2是人肠上皮细胞系，可用来评价药物透过细胞的能力。

4.2分子水溶性的预测
药物分子必须溶于水才能透过生物膜，进入血液循环。

如果溶解度太低，大部分服用的药物就会被排出体外而不能进入血液循环系统. 化合物的水溶性常用LogS表示. ，大多数药物的LogS值其标准范围应
在（-1~ -5）之间，说明药物分子应同时具有合理的水溶性和透过生物膜所必须的疏水性。

如果化合物的水溶性预测值不在标准范围内，应被直接淘汰掉而不必进行化学合成和生物学检测，为提高水溶性而作了结构修饰的化合物可以做进一步的预测和研究
4.3 中枢神经系统药物活性的预测
LogBB是药物分子在大脑和血液中的稳态浓度比的对数即Log(C brain/C blood)，用来表示药物对BBB的渗透性。

LogBB的数值范围是-2.00~1.00，在此范围内，LogBB>3的化合物透过BBB的能力较强，而LogBB<-1.0的化合物透过BBB的能力较差。

四、展望
综上所述，各种化合物类药性预测方法的应用将对新药发现的进程起到积极的推动作用。

一些制药公司已将这些方法应用于药物发现的不同阶段，从组合库的设计与合成、计算机虚拟药物筛选、到类药化合物样品的收集以及先导物结构的优化等。

但这些方法仍需不断改进和完善，并扩大其应用领域。

将来的化合物类药性预测很可能涉及到药物研究的后期工作，如药物剂型的预测、药物的生产工艺、保质期和化学稳定性的预测等，这些工作对于药物的成功上市也是至关重要的。