阿尔茨海默氏病

阿尔茨海默氏病

丹尼斯J. Selkoe

+作者背景中心的神经系统疾病，布里格姆与妇女医院，哈佛医学院，波士顿，马萨诸塞州02115

摘要在过去的三十年里，生化病理和人类遗传学的进展，阐明了在生物医学，神经退行性疾病中最神秘的主题之一。Eponymic的神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，亨廷顿氏病，长期由机械的无知已经取得了显着进展，我们对它们的分子基础。在这些及相关疾病的概念通常溶于某些神经元蛋白的错误折叠和聚合成低聚物和淀粉样蛋白纤维，它可以赋予深刻的细胞毒作用的一个中心主题。也许最重要的，无论是在其社会影响和知识走向诊所，是阿尔茨海默氏病（AD）。在这里，我们会检讨古典的蛋白质病变的疾病，病因和发病机制提供了一个路线图。我们将讨论如何阐明的基因型- 到- 表型关系的家族形式的阿尔茨海默氏病有突出的错误折叠和改变proteostasis2，否则可溶性蛋白，淀粉样β-蛋白和tau蛋白的重要性，提出机制为基础的治疗目标已导致临床试验。在人类疾病的标记蛋白质的错误折叠和聚集，阿尔茨海默氏症赫然耸现。这极大地常见的边缘和协会的皮质和相关的皮层下核变性慢慢地剥夺了它的受害者，他们大多数人的素质：记忆，推理，抽象，和语言。本病已存在了几千年，但毫无疑问，与其他综合征，表现为“老年痴呆症”，这是进步的认知能力下降后，中年很容易混淆。巴伐利亚精神病学家，临床病理综合征阿洛伊斯·阿尔茨海默氏症的描述，在1906年成立了神经病理表型，使相当大的诊断特异性，但直到最近才在结束病人的生命。的微小病变，老年痴呆症呼吁关注老年（淀粉）斑块和神经原纤维缠结也接近分子发病机制提供了一个重要的出发点。事实上，已产生实质性进展破译疾病，主要的原因是它的高患病率和其组织学签名的鲁棒性。

令人惊讶的是，阿尔茨海默氏症的研究有其份额的争议。由于这种疾病的细胞学和生物化学的复杂性，一直难以来协议有关的事件，导致老年痴呆症的步骤是最适合的干预的时间序列。然而，在最近几年，已经开发了相当的共识，在大脑中的某些分子事件发生前几年甚至几十年的第一症状，并且已经出现的致病级联一个粗略的轮廓。虽然我们的理解肯定是不完整的，在该领域的进步导致的设计机制为基础的疗法的临床评价现正处于艰苦的过程。

蛋白质化学性质的诊断脑损伤

在20世纪80年代中期，第一次出现在阐明的生物学AD的进展淀粉样蛋白斑块和神经原纤维缠结的组成分析。企图孤立亚基蛋白，这些病变遭到了一些人的怀疑，因为它认为，斑块和缠结可能是终末期病变，提供一点有用的信息的病因和早期发病。它已成为越来越明显，这种担心是毫无根据的。

脑膜脑血管和神经炎斑在AD中发现的淀粉样蛋白沉积的淀粉样蛋白β-蛋白（A β）的（Glenner和黄1984A; Masters等人，1985）的胞外原纤维组成。虽然这些存款含有绞的不溶性淀粉样蛋白原纤维（8-10 nm直径），这些不良定义的数组的nonfibrillar（“无定形”）的肽的形式混合使用。一旦它被建立的孤立的淀粉样蛋白沉积的蛋白质测序表明，Aβ是两个血管淀粉样蛋白（Glenner和黄1984A）和斑块核心（Masters等人，1985），免疫组织化学对Aβ的抗体的亚

单位蛋白的发现无数斑块样存款AD脑组织出现缺乏周围变性神经突和神经炎斑的功能的改变的小胶质细胞和星形胶质细胞。这种病变，简称为“漫反射”或“preamyloid”斑块，代表大多是在一个nonfibrillar，显然是在神经纤维的颗粒状（·塔利亚维尼等人1988; Yamaguchi等人，1988）的Aβ的存款。选择性地识别不同的Aβ肽的羧基末端的抗体，该抗体已显示，主要由漫反射（nonneuritic）矿床高度淀粉样蛋白形成的42残基的形式（Aβ42）（岩坪等人，1994），它具有两个额外的疏水性氨基酸（丙氨酸和Ile）相比，在其羧基末端越发生成Aβ40肽。Aβ的存款不发生简单地在这两个极端形式（漫反射和神经炎），而是作为与高度不同程度的周围神经胶质和纤维状，颗粒状，和甚至是可溶性（非颗粒）的形式的肽的复杂的混合物，其中的连续神经炎的改变。在AD 大脑微血管Aβ沉积的程度通常与不良的Aβ斑块的数量，并有助于老年痴呆症的重要性仍然是一个研究课题（维贝克等人，2000）。

老年痴呆症的大脑中强烈暗示在临床综合征（如，小脑和丘脑）的区域，最Aβ矿床的弥漫型，从而伴随着相对小斑周围胶质细胞增生和神经炎营养不良。一个经常关注的“淀粉样蛋白（Aβ）的假设”AD斑块，可以发现在大脑皮质的显然是健康的的中年受试者（微妙的认知功能障碍死亡前通常没有测试过）。然而，这些主要是弥漫性斑块，是具有生物活性的（即，他们缺乏显着的周围神经炎和神经胶质细胞病理学）。一个粗略的比喻都被吸引到许多富含胆固醇的脂肪条纹在冠状动脉还没有经历过临床上显着的心血管事件的个人。

神经原纤维缠结一般都是成对的突触体细胞质束，螺旋缠绕〜10-nm的的长丝（PHFs），常常用直穿插〜10 nm的长丝（格斯尔等人，2008）。通常发生在AD大脑中的大量神经原纤维缠结，特别是内嗅皮质，海马结构，杏仁核，关联的额叶，颞叶和顶叶皮质，该项目向这些地区的某些皮层下核。亚基蛋白在PHF 是微管相关蛋白，tau蛋白。的PHFs不限于神经元的细胞体中发现的缠结，而且也发生在许多内部和外部的淀粉样蛋白斑的变性神经突本。tau蛋白中存在的PHF包括：过度磷酸化，这通常高度可溶性胞质蛋白的相对不溶性形式（Grundke-伊克巴勒等人，1986;科希克等1986; Nukina和伊原1986）。tau 蛋白聚集体的缠结往往与泛素复合，他们一起分享许多其他的疾病，如帕金森氏症和路易体痴呆症病因不同的突触蛋白中夹杂物的功能。如果这种泛素化，是企图删除tau蛋白细丝的蛋白酶的降解，这似乎是基本上是不成功的。

两个经典的蛋白质病变的AD可以独立地发生在人类身上。缠结组成的tau蛋白聚集，生化类似的（虽然通常不完全相同）在AD已在十几个或更多的神经退行性疾病中的一个普遍发现没有Aβ沉积和神经炎斑块。相反，Aβ存款（主要是弥漫型）可以看出，在中年“正常”的皮层在虚拟没有缠结。AD本身也有一些案件是“穷人的纠结，”那是极少数的神经纤维缠结在大脑新皮质中发现，尽管丰富的Aβ斑块（特里等人，1987年）。在许多这样的情况下，人们发现的另一种形式的神经元列入，Lewy体，主要的α-突触核蛋白（Hansen等，1993年）的原纤维组成的。，神经原纤维缠结由改变，凝集形式tau蛋白组成的发生在疾病（例如，亚急性硬化性全脑炎，库夫的病，进行性核上性麻痹）在没有Aβ沉积的情况下，建议，缠结可以出现在的各种病因不同神经元的侮辱。

Aβ是由一个大的前体蛋白的调节蛋白水解