基因遗传多态性在药物动力学研究中的意义.ppt
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2015/9/17 14
ORM1表型-基因频率
ORM1座位： F1： 47.27% S： 5.46% F1F2：3.18% F1S： 43.64% F2S： 0.45% ORM1基因频率： ORM1F1：0.7068 ORM1F2：0.0182 ORM1S ： 0.2750
15
2015/9/17
药物的血浆蛋白结合率----个体差异
2015/9/17
6
类粘蛋白(orosomucoid,ORM)
ORM(1-AGP)：急性反应相蛋白 合 成：肝脏 分子量：40~41 kD 含 量：0.5~1.2 g/L 一级结构：
183个氨基酸
2个二硫键(第5位、147位) 5条糖侧链(第15、38、54、75、86位) ----末端为唾液酸
血清ORM表型分型
去唾液酸血清ORM等电聚焦电泳、免疫印迹方法 按Thymann等命名法判定ORM表型，并计算ORM基因频率 数据处理：用2检验对有关数据进行统计分析
2015/9/17
11
结
果
2015/9/17
12
ORM1座位
检出了由ORM1F1、ORM1F2和ORM1S 3个复等位基因控 制的5种表现型：F1，S，F1F2，F1S、F2S； 纯合子F1、S：分别为近阳极侧或近阴极侧的一组蛋白带； 杂合子F1S，F1F2、F2S：相应具有F1、F2、S蛋白带特征；
2015/9/17 7
ORM遗传多态性
ORM基因定位：
9q3134.1(外显子6，内含子5)
ORM受控于两个基因座： ORM1、ORM2（共显性复等位基因）
ORM1座位：高度多态
常见等位基因：ORM1*F1, ORM1*F2, ORM1*S
ORM2座位：单态
“一个基因一个多态链”
个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上 ORM1 的 基 因 遗 传 多 态 性 决 定 了 编 码 合 成 的 各 种 表 型 的
表1
中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率
观察值
(n) 104 0 12 7 96 1
表 型
ORM1 F1 ORM1 F2 ORM1 S
期望值
(n) 109.91 0.07 16.64 5.66 85.52 2.20
基 因 频 率
ORM1F1=0.7068 ORM1F2=0.0182 ORM1S =0.2750 2 = 1.5074 df = 3 P > 0.05
8
ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。
2015/9/17
研究目的
中国汉族人群 ORM1 遗传多态性的分布、
ORM1表型、基因频率；
不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米
替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响；
2015/9/17
9
中国南京地区汉族人
ORM遗传多态性
2015/9/17
10
样 品
南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者 采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用 ORM表现型参考血清由Thymann M博士提供
药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，
或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为 药物反应的个体差异。
2015/9/17 2
生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增 加了临床用药的复杂性。 1. 小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专
一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2 000个，很难
的个体差异密切相关。
药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 * 遗传多态性与药物分布
* 遗传多态性与药物代谢
2015/9/17 4
第一部分 与药物分布有关的遗传多态性
2015/9/17
5
遗传多态性与药物分布
药物-血浆蛋白结合
弱酸：白蛋白
弱碱：类粘蛋白(ORM，1-AGP)
原因：不明确 后果：药效，，ADRs
16
ORM1 F1F2 ORM1 F1S ORM1 F2S
Total
2015/9/17
220
220.00
ORM1遗传表型
理论上： ORM1 座位的 3 个复等位基因控制着 ORM1
的6种表现型
本文结果：5种ORM1表型，即F1，S，F1F2，F1S和
F2S，未发现 ORM1 F2纯合子
文献结果：印度和东南亚地区的人群中极少有检出纯
合子 F2的报道
2015/9/17
17
不同人群ORM1基因频率的比较
ORM1座位的基因频率与人群所在的地理位置(经度)有 显著关系地理倾群 (geographical cline)
ORM1*F1：西东 逐渐上升 (r=0.80, P<0.01)
ORM1*S：西东 逐渐降低 (r=0.84, P<0.01)
避免它们与某种药物不发生交叉作用。 2. 不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶 存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。
2015/9/17
3
药物体内过程的个体差异
虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗 传因素起相当重要的作用。 《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、
受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性
ORM1*F1
欧洲人 亚洲人
2015/9/17
ORM1*S
0.40 0.20~0.30
18
0.60 0.69~0.81
研究之二
ORM1表型对弱碱性药物游离 浓度和蛋白结合率的影响
Hale Waihona Puke ORM2座位全部检出了由ORM2A基因控制的ORM2 A型，其较为浅色的 蛋白带位于ORM1 S带的近阴极侧。
2015/9/17 13
ORM1 F1 ORM1 F2 ORM1 S ORM2 A
1 2 3 4 5 6 7 8 9
等电聚焦电泳-免疫印迹图
Lane 1: ORM1 F1 F2 Lanes 2, 6: ORM1 F1 Lanes 3, 9: ORM1 S Lanes 4, 5, 7: ORM1 F1S Lane 8: ORM1 F2S
基因遗传多态性在药物动力学 研究中的意义
李 金 恒
南京 210002
1
南京军区总医院临床药理科
2015/9/17
随着医学生物技术的发展日新月异，新的药 物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍
然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，
总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导 致巨大的精神和经济损失。 临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的
ORM1表型-基因频率
ORM1座位： F1： 47.27% S： 5.46% F1F2：3.18% F1S： 43.64% F2S： 0.45% ORM1基因频率： ORM1F1：0.7068 ORM1F2：0.0182 ORM1S ： 0.2750
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2015/9/17
药物的血浆蛋白结合率----个体差异
2015/9/17
6
类粘蛋白(orosomucoid,ORM)
ORM(1-AGP)：急性反应相蛋白 合 成：肝脏 分子量：40~41 kD 含 量：0.5~1.2 g/L 一级结构：
183个氨基酸
2个二硫键(第5位、147位) 5条糖侧链(第15、38、54、75、86位) ----末端为唾液酸
血清ORM表型分型
去唾液酸血清ORM等电聚焦电泳、免疫印迹方法 按Thymann等命名法判定ORM表型，并计算ORM基因频率 数据处理：用2检验对有关数据进行统计分析
2015/9/17
11
结
果
2015/9/17
12
ORM1座位
检出了由ORM1F1、ORM1F2和ORM1S 3个复等位基因控 制的5种表现型：F1，S，F1F2，F1S、F2S； 纯合子F1、S：分别为近阳极侧或近阴极侧的一组蛋白带； 杂合子F1S，F1F2、F2S：相应具有F1、F2、S蛋白带特征；
2015/9/17 7
ORM遗传多态性
ORM基因定位：
9q3134.1(外显子6，内含子5)
ORM受控于两个基因座： ORM1、ORM2（共显性复等位基因）
ORM1座位：高度多态
常见等位基因：ORM1*F1, ORM1*F2, ORM1*S
ORM2座位：单态
“一个基因一个多态链”
个体的遗传性质可表现在蛋白质的结构、数量、构型上 ORM1 的 基 因 遗 传 多 态 性 决 定 了 编 码 合 成 的 各 种 表 型 的
表1
中国南京地区汉族人ORM1表型及基因频率
观察值
(n) 104 0 12 7 96 1
表 型
ORM1 F1 ORM1 F2 ORM1 S
期望值
(n) 109.91 0.07 16.64 5.66 85.52 2.20
基 因 频 率
ORM1F1=0.7068 ORM1F2=0.0182 ORM1S =0.2750 2 = 1.5074 df = 3 P > 0.05
8
ORM1蛋白质具有不同的结构和功能。
2015/9/17
研究目的
中国汉族人群 ORM1 遗传多态性的分布、
ORM1表型、基因频率；
不同ORM1表型对弱碱性药物奎尼丁、阿米
替林血浆蛋白结合率和游离药物的影响；
2015/9/17
9
中国南京地区汉族人
ORM遗传多态性
2015/9/17
10
样 品
南京地区220名无血缘关系的健康男性受试者 采血后2小时内分离血清，-20OC保存备用 ORM表现型参考血清由Thymann M博士提供
药物可以产生不同的反应。有人表现出高度敏感性，
或容易产生不良反应；有的却表现为耐受性，即为 药物反应的个体差异。
2015/9/17 2
生命演化过程中基因的趋异进化和遗传多态性增 加了临床用药的复杂性。 1. 小分子药物在体内作用的靶分子不可能具有绝对专
一性，如G蛋白偶联受体超家族约有2 000个，很难
的个体差异密切相关。
药物的体内过程：吸收、分布、代谢、排泄 * 遗传多态性与药物分布
* 遗传多态性与药物代谢
2015/9/17 4
第一部分 与药物分布有关的遗传多态性
2015/9/17
5
遗传多态性与药物分布
药物-血浆蛋白结合
弱酸：白蛋白
弱碱：类粘蛋白(ORM，1-AGP)
原因：不明确 后果：药效，，ADRs
16
ORM1 F1F2 ORM1 F1S ORM1 F2S
Total
2015/9/17
220
220.00
ORM1遗传表型
理论上： ORM1 座位的 3 个复等位基因控制着 ORM1
的6种表现型
本文结果：5种ORM1表型，即F1，S，F1F2，F1S和
F2S，未发现 ORM1 F2纯合子
文献结果：印度和东南亚地区的人群中极少有检出纯
合子 F2的报道
2015/9/17
17
不同人群ORM1基因频率的比较
ORM1座位的基因频率与人群所在的地理位置(经度)有 显著关系地理倾群 (geographical cline)
ORM1*F1：西东 逐渐上升 (r=0.80, P<0.01)
ORM1*S：西东 逐渐降低 (r=0.84, P<0.01)
避免它们与某种药物不发生交叉作用。 2. 不同个体内所含结合药物的转运蛋白、药物代谢酶 存在着差异，使机体对药物的处置有所不同。
2015/9/17
3
药物体内过程的个体差异
虽然引起药物反应个体差异的原因很多，但遗 传因素起相当重要的作用。 《Science》：药物代谢酶、转运药物的蛋白质、
受体和其它药物靶体的遗传多态性与药物效应和毒性
ORM1*F1
欧洲人 亚洲人
2015/9/17
ORM1*S
0.40 0.20~0.30
18
0.60 0.69~0.81
研究之二
ORM1表型对弱碱性药物游离 浓度和蛋白结合率的影响
Hale Waihona Puke ORM2座位全部检出了由ORM2A基因控制的ORM2 A型，其较为浅色的 蛋白带位于ORM1 S带的近阴极侧。
2015/9/17 13
ORM1 F1 ORM1 F2 ORM1 S ORM2 A
1 2 3 4 5 6 7 8 9
等电聚焦电泳-免疫印迹图
Lane 1: ORM1 F1 F2 Lanes 2, 6: ORM1 F1 Lanes 3, 9: ORM1 S Lanes 4, 5, 7: ORM1 F1S Lane 8: ORM1 F2S
基因遗传多态性在药物动力学 研究中的意义
李 金 恒
南京 210002
1
南京军区总医院临床药理科
2015/9/17
随着医学生物技术的发展日新月异，新的药 物层出不穷，但人类在与疾病作斗争的过程中仍
然面临着许多重大难题，如药物疗效个体差异大，
总有效率捉摸不定；或药物的不良反应严重，导 致巨大的精神和经济损失。 临床用药中常可见到同种疾病的患者对相同的