第二章 药物代谢

活性受遗传因 素影响较大
N -乙 酰 转 移 酶 (N A T ) (C O A S H ) NAT
O COA S CH3 NAT
O CH3
RNH2
O RNH CH3
乙酰辅酶A
乙 酰 化 的 N -乙 酰 转 移 酶
失去活性 和毒性
II相代谢中的结合物限量问题
O G lu O N H
葡萄糖醛酸结合物
（一）芳环的氧化
芳环的对位发生羟基化反应
C 4H 9 C 4H 9 N O N O N O N
酚
O
OH
保泰松
羟基保泰松
（一）芳环的氧化

芳环的氧化过程：需经环氧化中间体
R
重排
R
H 2O
RH 2S O 4R NhomakorabeaOH OH O OH M R
OH O S O 3H
GSH R
毒性
OH M SG G S H : 谷 胱 甘 肽 M :生 物 大 分 子 OH
ω -氧 化
C H 2O H H 3C C H CH2 CHCOOH CH3
H 3C C H H 2C H 3C 布洛芬 CHCOOH CH3 CH3
(ω -1 )氧 化
H 3C C OH
CH2
CHCOOH CH3
CH3
C H 2O H
COOH
甲苯磺丁脲
O S O 2N H C N H C 4H 9 O S O 2N H C N H C 4H 9 O S O 2N H C N H C 4H 9
CH3
沙丁胺醇硫酸结合物
异丙肾上腺素硫酸结合物
婴儿以硫酸结合途径为主
婴儿在缺乏葡萄糖醛酸化机制时，多以形 成硫酸结合物为代谢途径。
成人 HO NHCOCH3 O -硫 酸 化 扑热息痛 新生儿 O -葡 醛 酸 化
三、氨基酸结合
羧酸类药物和代谢物的主要结合反应
乙酰合成酶
R C O O H +ATP+C oA RCO S CoA + R 'N H 2
水杨酰苷氨酸
四、谷胱甘肽（GSH）结合

GHS结合反应为卤代烃和酰卤的解毒反应
H HS O H N O N H GSH 谷胱甘肽 H NH2 COOH H
谷胱甘肽的保护作用:
H HS E + O N H GSH H N O H
氨基酸 γ -谷 氨 酰 转 肽 酶
NH2 COOH H
G S H -S -转 移 酶
三、水解反应
体内酯酶水解有时具有一定选择性；有的具 有高度特异性。
酯基的水解代谢的影响因素： 立体位阻 电子效应
水解反应的速率：酰胺<酯，酰胺大多以未变 化的原药形式排泄体外
三、水解反应
应用：将含有刺激作用的羧基，不稳定的酚羟 基或醇基制成酯型前药
H 3C H 2C H 2C CH3 N C O H NH HO OH SCH3 O C O 克林霉素棕榈酸酯 (C H 2 ) 1 4 C H 3 C CH3 Cl H O
苯丙胺
Cl NHCH3 O Cl NH2 O
氯胺酮
（五）胺的氧化
2．N -氧化反应
叔胺和含氮芳杂环易发生N-氧化反应 无α-H的伯胺和仲胺，则氧化代谢生成羟基胺、 亚硝基或硝基化合物。
H 2N SO2 NH2 H 2N SO2 NO
氨苯砜
H 2N
SO2
NO2
H 2N
SO2
NHOH
（六）醚及硫醚的氧化
3、芳环的药物主要发生以下哪种代谢?
A、还原代谢 B、氧化代谢 C、脱羟基代谢 D、开环代谢 E、水解代谢
4、含芳环药物的氧化代谢产物主要是以下 哪一种? A、环氧化合物 B、酚类化合物 C、二羟基化合物 D、羧酸累化合物 E、醛类化合物
X型题(多项选择题)
1、下列哪些叙述是正确的 A、通常药物经代谢后极性增加 B、通常药物经代谢后极性降低 C、大多数药物经代谢后活性降低 D、药物代谢包括官能团化反应和生物 结合两相 E、药物经代谢后均可使毒性降低
性的代谢物的过程。
常见的内源性反应物
葡萄糖醛酸 氨基酸
谷胱甘肽
硫酸盐
药物或其代谢物中的极性基团
羟基 氨基
羧基
杂环氮原子
巯基
一、葡萄糖醛酸结合
HO C H O HO H OH H OH H
氧苷、氮苷、硫苷
CH COOH
葡萄糖醛酸
葡萄糖醛酸结合的过程
葡萄糖醛酸
（二）烯烃的氧化
烯烃 环氧化物中间体
O
反式二醇
HO
环氧化物酶
OH
C Y P -4 5 0
N CONH2
N CONH2
N CONH2
卡马西平 抗惊厥
（三）烷基的氧化
脂肪烃链：烃链的未端碳上（ω氧化）或在 倒数第二个碳原子上（ω-1氧化） 引入羟基
芳香烃链：苄位碳原子上引入羟基。
（三）烷基的氧化
H E S O
H N O N H H
NH2 COOH H
谷氨酰氨基酸
H 3C H E S O NH
O
C OASH
甘氨酸 乙酰辅酶A
H 2O
H E S O
NH2
H E
半胱氨酰甘氨酸酶
S O
NH2
OH
N -乙 酰 化 酶
OH
N H
H
巯基尿酸
五、甲基化反应
甲基化：通过甲基转移酶（methyltransferase） 将鎓型辅助因子S-腺苷甲硫氨酸（Sadenosylmethionine，SAM）中的甲基转移到 底物上。
西咪替丁
二、还原反应
（一）羰基的还原：产物为醇
C 6H 5 H CH3 O C 6H 5 N (C H 3 )2 C 6H 5 H CH3 C 6 H 5 N (C H 3 ) 2
HO
H
S（ +） 美 沙 酮
二、还原反应
（二）硝基和偶氮化合物的还原： 产物为伯胺
O HH O 2N C H C C H 2O H H 2N OHH C H C C H 2O H
药物分子中的含氧、氮、硫的基团都能进行甲 基化反应。 导致生物胺和组胺的失活及大分子化合物的活 性调节。
HOOC
NH2 H N N N N NH2
H 3C
S O
HO
OH
S -腺 苷 甲 硫 氨 酸
六、乙酰化反应
含伯胺基药物的主要代谢途径 如含芳胺、脂肪胺、氨基酸、肼或酰肼 及磺酰胺结构的化合物。
芳醚：O -脱烃反应
C 2H 5O
NHCOCH3
HO
NHCOCH3
非那西汀
扑热息痛
（六）醚及硫醚的氧化
硫醚 ：S -脱烷基化、脱硫、S -氧化
S CH3 N N H SH N N N N H
1、 N S -脱烷基化
N
6 -甲 巯 嘌 呤
6 -巯 基 嘌 呤
（六）醚及硫醚的氧化
2、硫醚：脱硫
1、掌握II相代谢的概念及其主要类型
2、熟悉葡萄糖醛酸结合、硫酸结合、氨
基酸结合、谷胱甘肽结合反应
3、了解甲基化反应、乙酰化反应
II相代谢反应：
II相代谢反应（cojugation reaction）： 也称作结合反应，是常见的内源性亲水反应 物与原药物或I相反应的代谢物中的极性基团 发生结合反应，使药物去活化以及产生水溶
O C 2H 5 NH S NH O 硫喷妥 戊巴比妥 O C 2H 5 O NH O NH
（六）醚及硫醚的氧化
3、硫醚：S -氧化
H 3C HN O C H 2S C H 2C H 2N H C N H C H 3 N N CN HN N H 3C C H 2S C H 2C H 2N H C N H C H 3 N CN
I相代谢：是药物在酶的催化下进行氧化、还原和水解
等过程，主要是官能团化反应，在药物分子中引入或 使药物分子暴露出极性基团，如-OH、-COOH、-NH2、 -
SH等。
II相代谢：又称结合反应，是指I相代谢产物或原型药 物在酶的影响下与内源性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、 某些氨基酸等发生结合反应，产生极性强或水溶性的 药理失活结合物，随尿和胆汁排出体外。
2、胺类药物的代谢途径包括 A、N-脱烷基化反应 B、氧化脱胺反应 C、N-氧化反应 D、N-酰化反应 E、加成反应
思考题
体内代谢中，哪些基团易发生氧化反应， 产物分别是什么？哪些基团易发生还原反 应，产物分别是什么？ 哪些基团易发生水解反应，产物分别是什 么？
第二节
教学要求
II相代谢
第二章 药物代谢
张 蕊
QQ：429678119 Email:cpuruizhang@
药物代谢：
当药物进入机体后：
药物对机体产生诸多药理作用
机体也对药物产生作用
药物代谢：是药物在人体内发生的化学变化，
主要是由酶催化，形成了可被排出体外的药物代
谢物，通过人体的正常系统排出体外。
药物代谢的分类：
N H C O C H C l2
β -葡 萄 糖 醛 酸 酶
氯霉素
二、硫酸结合
硫酸结合比葡萄糖醛酸结合少
主要为：含酚羟基的化合物与之结合
OH H O H 2C C H C H 2N H CH3 C CH3 HO O S O HO H O 3S O O C H C H 2 N H C H (C H 3 )2 OH
A型题（单项选择题）：
1、下列哪些反应不是药物代谢第I相生物转 化中通常的化学反应
A、氧化 B、还原 C、卤化 D、水解 E、羟基化
2、关于药物代谢的叙述正确的是
A、在酶作用下将药物转化成极性分子，再通过正常系统排 泄至体外的过程
B、药物通过吸收、分布，主要以原药的形式排泄
C、药物通过结构修饰增加亲脂性可利于吸收和代谢 D、增加药物的解离度使其生物，活性增强有利于代谢 E、药物代谢就是将具有活性的药物经结构修饰变成无活性 的化合物
构的药物
葡萄糖醛酸结合反应对临床用药的影响
新生儿药物蓄积中毒：体内肝脏UDPG转移酶 活性尚未健全
葡萄糖酸苷结合物的肝肠循环
O HH O 2N C H C C H 2O H
U D P -葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶
O HH H 2N C H C O C 6H 9O 6 N H C O C H C l2 CH2
COOH H H OH OH H OH O H O H O P OH O O P OH H H O O N N O
尿苷二磷酸葡萄糖醛酸
OH
UDPGA
药物 UDP-葡萄糖醛 酸转移酶
结合物
UDPGA
葡萄糖苷酸的种类
O-葡萄糖苷酸：最常见，含酚羟基、醇羟基、
羧酸羟基的药物或代谢物
N-葡萄糖苷酸：含酰胺、氨磺酰、其它胺结
RCO
N-酰基转移酶
S
C oA+AM P NHR' +C oASH
RCO
R '=
为苷氨酸或谷氨酰胺
活化和酰化反应均在肝和肾细胞的线粒体内进行。
三、氨基酸结合
主要是取代的苯甲酸参加反应
O COOH C N H 马尿酸 C H 2C O O H
COOH OH
C O N H C H 2C O O H OH
主要内容 第一节 I 相代谢
第二节 II 相代谢
第一节
教学要求：
I相代谢
1、掌握I相代谢的概念及I相代谢反应的主要类型
2、熟悉芳环、烯烃、烷基、脂环、胺、醚及硫 醚的体内氧化 3、熟悉酯和酰胺的体内水解 4、了解药物的体内还原
一、氧化反应
大多数药物都能被肝微粒体非特异性酶系 催化而发生氧化反应。 肝微粒体酶系：是以细胞色素P-450为主体 的双功能氧化酶系。
OH O N H O N H
硫酸酯
O
S O 3H
O O N GSH 解毒
N -乙 酰 亚 氨 基 醌
毒性代谢物
首过效应：
首过效应：口服某些药物经吸收运送到肝后， 立即在肝中进行代谢，使一部分药物失去活性。
首过效应有时严重影响口服药物的生物利用度，
以致某些药物必须选用注射给药才有治疗效果。
THANK YOU!
N H C O C H C l2
N H C O C H C l2
氯霉素
三、水解反应
酯和酰胺结构的药物：
体内代谢的主要途径为水解反应
C 2H 5 H 2N C O O C H 2 C H 2 N (C 2H 5 )2 H 2N COOH + C 2H 5 普鲁卡因 N C H 2C H 2 OH
（四）脂环的氧化
饱和脂环容易羟基化
+ OH OH
四氢萘
（五）胺的氧化
1．N -脱烷基化和脱胺反应
N -脱烷基化 ：
R N R C H R R N C O H R R NH + C O
α-羟基胺
α-氢
脱烷基胺
羰基化合物
（五）胺的氧化
1．N -脱烷基化和脱胺反应
脱氨基反应：伯胺基团易进行
NH2 CH2 CH2 CH3 CH2 O C CH3 + NH3