第四章循环系统药物 ppt课件

常见的NO供体药物主要为硝酸酯类化合物：
O2NO
ONO2 ONO2
硝酸甘油
O2NO H O
O H
ONO2
硝酸异山梨酯
HO H O
O H
ONO2
单硝酸异山梨酯
ONO2 ONO2 ONO2 ONO2
丁四硝酸酯
Na2Fe(CN)5NO.2H2O 硝普钠
N N+
O
O
N
O N- O
吗多明
第六节 强心药（Cardiac Agents)
强心药是指能选择性增强心肌收缩力，主要用于治疗充血型心力衰 竭的药物，又被称为正性肌力药。
由于心力衰竭的原因和病理过程尚未完全弄清楚，因此强心药的研 究也存在一定的困难。除了前面介绍的硝酸酯类、血管紧张素转化酶抑 制剂等，还有钙敏化剂、磷酸二酯酶抑制剂、多巴胺类非特异型β受体激 动剂和强心甙类。
强心甙类药物的主要构效关系：
血浆中的脂蛋白有乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、 低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）。血浆中各种脂质和脂蛋 白需要有基本恒定的浓度以便维持相互间的平衡。如果比例失调，则表示 脂质代谢絮乱。人体高脂血症主要是指VLDL和LDL增多，临床上血浆中 胆固醇高于230mg/100ml和甘油三酯高于140mg/100ml，就称为高脂血 症。而高脂血症与动脉粥样硬化有着密切的关系，因此，调整血液中脂蛋 白的比例，为出相对恒定的浓度，是预防和消除动脉粥样硬化的关键，因 而调血脂药也被看作心血管疾病的预防药物。
Na2CO3-H2O
EtOOC N H
N O
COOH
O
O
＋O
O Br
COOEt
COOH
O COOH
COOEt
N H
COOH
COOH
EtOOC N COOH H
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
主要结构及构效关系分析：
NN
NN N NH
Cl
HO losartan
NN
NN N NH
构效关系：
O irbesartan
代谢：口服后经过小肠上端吸收，主要以原药从肾脏排泄，约7％经肝脏代谢， 主要是氢化为二氢地高辛后再被水解成不同产物，包括脱糖等，最后与葡萄糖 醛酸结合，经肾排泄。
临床应用：治疗各种充血性心力衰竭。
第七节 调血脂药
血脂是指血浆或血清中的脂质，包括胆固醇、胆固醇脂、甘油三酯、 磷脂及它们与载脂蛋白形成的各种可溶性的脂蛋白。
一氧化氮供体药物的作用模式：见图4－14。 NO供体药物首先与细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化物，进 而分解成不稳定的具有一定脂溶性的NO分子。NO激活鸟苷酸环化酶， 升高细胞中的环磷酸鸟苷cGMP的水平。cGMP可激活cGMP依赖型蛋白 激酶，这些激酶活化后，改变学多蛋白的磷酸化状态，例如对心肌凝蛋 白轻链的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程 中起到正常的收缩作用，导致了平滑肌的松弛，血管的扩张。
2、药理作用
1）抑制血浆肾素——血管紧张素系统(RAS) 2）抑制局部组织RAS 3）抑制激肽释放酶—激肽系统 4）促进前列腺素释放 5）减少醛固酮释放 6）降低抗利尿激素水平 7）降低交感神经兴奋，减少去甲肾上腺素(NE)释放 8）促进血管内皮释放 9）清除自由基
3、血液动力学的作用
1）降低外周血管总阻力 ——降低大小动脉的张力和阻力，此作用受血 容量、血钠平衡状态的影响
卡托普利的合成：
CH3COSH+
O OH
O S
Байду номын сангаас
O SOCl2
OH
O S
O Cl
HN
O
COOH
Na2CO3
S
O N
二环己胺OH-
COOH
HS
O N
COOH
依拉普利的合成：
COOH NH2
COOEt NH2Br
COOH
EtOOC N H
拆分 COOH
SOCl2
COOH
EtOOC N H
HN
COCl
COOH
第四章 循环系统药物
1、分类
1.1 按化学结构分类： 1）含巯基的药物以卡托普利为代表，此外尚包括佐芬普利、阿拉普利、 阿速普利等。 2) 含羧基的药物包括苯那普利、西拉普利、依那普利、培垛普利、雷 米普利、赖诺普利、喹那普利、司匹普利等。 3) 含磷酰基的药物包括福辛普利、施瑞普利。
1.2 按药代动力学分类： 1) 以卡托普利为代表，虽以活性形式存在，但必须进一步代谢转变成 二硫化物而发挥作用，药物原型和二硫化物均经肾脏清除。 2) 前体药，以依那普利为代表，本身不具备活性，进入体内后经肝代 谢变为具有活性的依那普利拉才有活性。其中同时经胆汁和肾脏 排泄的药物例如福辛普利称为AⅡ类。 3）无须代谢的水溶性化合物，以赖诺普利为代表，不经代谢即具有活 性。
NO O
N OO O O
candesartan
NN N NH
O HO
NN N NH N
O
valsartan
NN Cl
HO
NN N NH
第五节 NO供体药物
NO（一氧化氮）药物在体内释放处外源性NO分子，又称为内皮舒 张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管降低血压。
体内NO的产生是在血管内皮细胞中存在的一氧化氮合成酶（NOS), 在一定条件下，将L-精氨酸分解产生NO和L-瓜氨酸。
作用机制：抑制心肌细胞膜上的Na+/K+-ATP酶活性，使Na+-K+不能主动泵出膜外，
使膜内Na+增多，兴奋Na+-Ca2+交换系统，促使Na+，Ca2+内流，膜内Ca2+增
加，产生正性心肌力作用，同时与Na+/K+-ATP酶结合后，改变了酶的结构及
其脂质部分磷脂酰丝氨酸的结构，使其在心肌细胞除极时释放除更多的Ca2+。
3）改善肾血流量和肾小球滤过率(GFR) ——循环血液及局部AngⅡ 对 肾血管，特别是出球小动脉有明显收缩作用，ACEI能使肾血流改善， GFR增加
4、ACEI的临床应用
1）高血压(hypertension) 2）充血性心力衰竭(congestive heart failure,CHF) 3）缺血性心脏病(ischemic heart disease,IHD) 4）其他 ——用于中枢神经系统疾病、糖尿病并发症和周围血管疾病等
2）扩张冠状动脉、改善心功能 ——心脏和冠状动脉内的AngⅡ 可引起 冠状动脉收缩,增加心内交感神经末梢释放儿茶酚胺,激活心内AngⅡ 受体，促进心肌细胞蛋白质合成，刺激心肌细胞生长；加重和诱发心 肌缺血和再灌注损伤，以及由此引起的心律失常。ACEI减少AngⅡ 生成而抑制上述作用，可保护心肌细胞,改善心功能
O
O R3
17位必须为αβ不饱和内酯， 若内酯环在α位，或称为饱和 内酯环，则强心作用减弱或消失
糖基部分
RO
R2 H H OH
R1
临床上使用的强心甙类药物主要是天然产物。例如：洋地黄毒甙、毛花 甙、毒毛花甙、羊角拗甙甲、铃兰毒甙。
化学结构：
地高辛(Digoxin)
O
O OH
H
H OH
O
O
H
HO
3
OH