十五章-药物代谢动力学
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54
多次给药
稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。
加大给药剂量
56
缩短给药间隔
57
负荷量
58
负荷量 （loading dose） 首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。
1. 间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。 2. 静滴时，1.44 ×第1个t1/2的静滴量静推。
药酶抑制 (inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶 的代谢途径。
29
排泄 (Excretion)
药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出 体外的过程
途径
肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
30
主动分泌 (Active Secretion)
滤过 (Filtration)
部分药物经肝脏转化形成极 性较强的水溶性代谢产物， 被分泌到胆道及胆总管进入 肠腔，然后随粪便排泄，经 胆汁排入肠腔的药物部分可 再经小肠上皮细胞吸收经肝 脏进入血液循环
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
34
吸收 分布 代谢 排泄
35
单次给药
BH+ H+ + B (分子型)
14
pH对酸碱性药物存在形式的影响
15
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何 办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？
16
影响药物通过细胞膜的因素
药物的解离度和体液的酸碱度 药物浓度差（C1-C2） 细胞膜通透性、面积和厚度 （Fick定律） 细胞膜转运蛋白的量和功能 血流量（影响浓度差）
被动重吸收 (Passive reabsorption)
Kidney
31
肾小球滤过：结合型药物除外 肾小管的分泌：
有机阴离子（酸性药物离子） 有机阳离子（碱性药物离子）
丙磺舒 +青霉素 少数重症感染（亚急性感染性心内膜炎）
肾小管重吸收：简单扩散 血、尿pH 和pKa
32
消化道排泄
肝肠循环
(enterohepatic recycling)
☺肠 黏 膜 上 皮 细 胞 及 其 它 大 多 数 细 胞 膜 孔 道 4 ～ 8 Å
（1Å=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过， 分子量>100者即不能通过。
11
载体转运
特点： 特异性（选择性） 饱和性 竞争性
主动转运 (Active transport) 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。 逆浓度梯度，耗能
易化扩散 (Carrier-mediated diffusion) Glucose, Iron, MTX, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能
12
被动扩散（简单扩散）-主要方式
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特点：
转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成
正比 顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
吸收部位： 主要在小肠
停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5~8，对药物解离影响小 影响口服吸收的因素 ● 药物颗粒大小、入溶率 ● 胃肠道pH ● 内容物（饭前、饭后） ● 蠕动度 ● 理化作用（如四环素与金属离子）
21
首过消除 (first pass elimination)
44
药物浓度随时间变化
45
消除半衰期（Half-life, T1/2）
定义：血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学
0.693
T1/2 =
Ke
零级消除动力学
单位时间消除药量不变，
消除速度不再与药物浓度有关。
T1/2 = 0.5 C0/k0
46
清除率 (clearance)
定义：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除， 反映肝肾功能。
根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓 度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。
50
多次给药
稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。
维持量（maintenance dose）
临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆 药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物 维持剂量。如以靶浓度表示，则为：
房室模型
定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分 布与消除）。
一室模型（one compartment open model） 二室模型（two compartment open model）
40
一室模型：
假设条件 ① 将机体视“匀一单元” ② 均匀分布于血液及组织
体内药物总量
定义
药物代谢动力学（pharmacokinamics）： 研究药物在机体的影响下所发生的变化及
其规律。包括药物在体内的空间变化，如吸收、 分布、代谢和排泄的过程，以及药物在体内的 时间变化。
5
什么是药物代谢动力学？
6
要求
掌握：首关消除、半衰期、生物利用度、表观分布容积的概念； 一级动力学消除的药物血药浓度变化的规律 熟悉：药物转运的主要方式，pH对药物吸收和转运的影响，药物 与血浆蛋白结合的特点，肝药酶诱导剂与抑制剂及肝药酶的特点 ，生物转化的本质和步骤，药物通过肾脏排泄的特点和规律 了解：房室模型的概念，药物剂量的设计，时量曲线的概念及其 实际意义
1. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）
清蛋白（albumin)----弱酸性药物 1-酸性糖蛋白（1 acid glycoprotein)----弱碱性药物 脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性强的药物
59
个体化治疗（individualized treatment)
根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂 量不能获得同一或相近的靶浓度。
药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。 步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、 CL、Vss）后计算、修正靶浓度→个体化治疗（临床药理）。
一级消除动力学：定比消除 (Firstorder elimination kinetics )：
n = 1 dC/dt = - keC
Ct=C0e-ket
零级消除动力学 ：定量消除 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = -k0
Ct=-k0t+C0
24
若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其 血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：
单用 合用
结合 99% 98% 96%
游离 1% 2% 4%
25
影响药物分布的因素
2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)：
由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效 胎盘屏障
从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝 脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身 血液循环内的有效药物量明显减少
22
其他给药方式
注射给药 （i.h., i.m., i.v） 舌下给药 呼吸道吸入给药 局部用药
23
分布(Distribution)
药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。 主要影响因素如下：
13
离子障（ion trapping）
分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug):
pKa值：弱酸性物质或弱碱性物质 50%解离时溶液的pH值
3. 器官血流量 肝、肾、脑、肺分布多 4. 组织细胞结合 碘—甲状腺 氯喹—肝 5. 体液pH和药物解离度
26
代谢（Metabolism）
部位：主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。
步骤：分两步反应（两相）。
27
细胞色素P450单氧化酶系（CYP）
28
药物对药酶的影响
药酶诱导 (induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染 物等。 光面肌浆网增生 引起自身耐受性或交叉耐受性
60
要点
第一节 药物分子的跨膜转运
滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运
※第二节 药物的体内过程
吸收 分布
代谢 排泄
第三节 房室模型
△第四节 药物消除动力学
一级消除动力学 零级消除动力学
△第五节 体内药物的药量-时间关系
一次给药的药-时曲线下面积
多次给药的稳态血浆浓度
※第六节 药物代谢动力学重要参数
半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度
36
37
表观分布容积 (volume of distribution)
定义：体内药物总量和血浆药物浓度之比。 Vd＝A／C0
Vd非体内生理空间
意义：
推测药物在体内的分布范围。
Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml
Vd = 641 L
主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪 组织。
药理学
第十五章 药物代谢动力学
Pharmacokinetics
2
口服，一次3-4片，一日3次
3
Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long
单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式： CL = A/AUC0→ A：体内药物总量
47
积累VS消除
48
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
49
靶浓度（target concentration）
有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。
估算用药剂量：Vd=D/C。
38
生物利用度(bioavailability)
定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度。
吸收相对量：F=A/D 绝对生物利用度： F = AUC血管Байду номын сангаас 100% AUC静注
相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
17
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
18
药物的体内过程(ADME)
Absorption Distribution Metabolism Excretion
19
吸收(Absorption)
定义：从给药部位进入全身循环的过程。
肌内注射
20
口服给药 (Oral ingestion)
分布容积（Ｖd）＝
血浆药浓
41
二室模型：
假设条件 ①中央室（血液、血流丰富组织) ②周边室（血流少、缓慢的组织) ③药物先分布于中央室，后分布于周边室 ④药物从中央室消除
42
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
43
体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化
第七节 药物剂量的设计和优化
靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗
61
1、静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg／ml， 其表观分布容积V为 A、20L B、4ml C、30L D、4L E、15L
7
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
8
药物分子的跨膜方式
9
膜动转运 胞饮
胞吐
10
滤过（Filtration）
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响。
☺肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中
的溶质和大多数药物均能通过
给药速度 CL CSS
F
给药速度：单位间隔时间的给药量。
52
间歇给药时间
一般按t1/2给药; 毒性很低的药物>> t1/2。
如青霉素G t1/2 =1 h，通常每6~12 h给予很 大剂量。
53
问题
某病人病情危急，需立即达到稳态浓度 以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法
多次给药
稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。
加大给药剂量
56
缩短给药间隔
57
负荷量
58
负荷量 （loading dose） 首次剂量加大到迅速达到稳态浓度的剂量。
1. 间歇给药采用每隔1个t1/2给药一次，首剂加倍。 2. 静滴时，1.44 ×第1个t1/2的静滴量静推。
药酶抑制 (inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争酶 的代谢途径。
29
排泄 (Excretion)
药物以原形或代谢产物的形式经不同途径排出 体外的过程
途径
肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等
30
主动分泌 (Active Secretion)
滤过 (Filtration)
部分药物经肝脏转化形成极 性较强的水溶性代谢产物， 被分泌到胆道及胆总管进入 肠腔，然后随粪便排泄，经 胆汁排入肠腔的药物部分可 再经小肠上皮细胞吸收经肝 脏进入血液循环
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
34
吸收 分布 代谢 排泄
35
单次给药
BH+ H+ + B (分子型)
14
pH对酸碱性药物存在形式的影响
15
问题
某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何 办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？
16
影响药物通过细胞膜的因素
药物的解离度和体液的酸碱度 药物浓度差（C1-C2） 细胞膜通透性、面积和厚度 （Fick定律） 细胞膜转运蛋白的量和功能 血流量（影响浓度差）
被动重吸收 (Passive reabsorption)
Kidney
31
肾小球滤过：结合型药物除外 肾小管的分泌：
有机阴离子（酸性药物离子） 有机阳离子（碱性药物离子）
丙磺舒 +青霉素 少数重症感染（亚急性感染性心内膜炎）
肾小管重吸收：简单扩散 血、尿pH 和pKa
32
消化道排泄
肝肠循环
(enterohepatic recycling)
☺肠 黏 膜 上 皮 细 胞 及 其 它 大 多 数 细 胞 膜 孔 道 4 ～ 8 Å
（1Å=1010m），仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过， 分子量>100者即不能通过。
11
载体转运
特点： 特异性（选择性） 饱和性 竞争性
主动转运 (Active transport) 如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。 逆浓度梯度，耗能
易化扩散 (Carrier-mediated diffusion) Glucose, Iron, MTX, calcium, lead 顺浓度梯度，不耗能
12
被动扩散（简单扩散）-主要方式
脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
特点：
转运速度与药物脂溶度（Lipid solubility）成
正比 顺浓度差，不耗能 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
吸收部位： 主要在小肠
停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5~8，对药物解离影响小 影响口服吸收的因素 ● 药物颗粒大小、入溶率 ● 胃肠道pH ● 内容物（饭前、饭后） ● 蠕动度 ● 理化作用（如四环素与金属离子）
21
首过消除 (first pass elimination)
44
药物浓度随时间变化
45
消除半衰期（Half-life, T1/2）
定义：血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学
0.693
T1/2 =
Ke
零级消除动力学
单位时间消除药量不变，
消除速度不再与药物浓度有关。
T1/2 = 0.5 C0/k0
46
清除率 (clearance)
定义：单位时间内多少容积血浆中的药物被清除， 反映肝肾功能。
根据靶浓度计算给药剂量，制定给药方案。给药后还应及时监测血药浓 度，以进一步调整剂量，使药物浓度始终准确地维持在靶浓度水平。
50
多次给药
稳态血药浓度 (Steady-state concentration) 目的：多次给药使血药浓度达有效范围。
维持量（maintenance dose）
临床多采用多次间歇给药或是持续滴注，以使稳态血浆 药物浓度维持在一个治疗浓度范围。因此，要计算药物 维持剂量。如以靶浓度表示，则为：
房室模型
定义：以简化的数学模式图（房室空间） 来分析药物在体内的动态变化（分 布与消除）。
一室模型（one compartment open model） 二室模型（two compartment open model）
40
一室模型：
假设条件 ① 将机体视“匀一单元” ② 均匀分布于血液及组织
体内药物总量
定义
药物代谢动力学（pharmacokinamics）： 研究药物在机体的影响下所发生的变化及
其规律。包括药物在体内的空间变化，如吸收、 分布、代谢和排泄的过程，以及药物在体内的 时间变化。
5
什么是药物代谢动力学？
6
要求
掌握：首关消除、半衰期、生物利用度、表观分布容积的概念； 一级动力学消除的药物血药浓度变化的规律 熟悉：药物转运的主要方式，pH对药物吸收和转运的影响，药物 与血浆蛋白结合的特点，肝药酶诱导剂与抑制剂及肝药酶的特点 ，生物转化的本质和步骤，药物通过肾脏排泄的特点和规律 了解：房室模型的概念，药物剂量的设计，时量曲线的概念及其 实际意义
1. 血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
可逆性（Reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关 可饱和性（Saturable） DP不能通过细胞膜 非特异性和竞争性 (Nonspecific & competitive）
清蛋白（albumin)----弱酸性药物 1-酸性糖蛋白（1 acid glycoprotein)----弱碱性药物 脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性强的药物
59
个体化治疗（individualized treatment)
根据：正常人群中许多药物的F、CL、Vss存在很大差异，给予同一剂 量不能获得同一或相近的靶浓度。
药物：强心苷、抗心律失常药、抗惊厥药、茶碱等。 步骤：选择一个靶浓度（剂量）给药，获取相应的药动学参数（F、 CL、Vss）后计算、修正靶浓度→个体化治疗（临床药理）。
一级消除动力学：定比消除 (Firstorder elimination kinetics )：
n = 1 dC/dt = - keC
Ct=C0e-ket
零级消除动力学 ：定量消除 (Zero order elimination kinetics)
n = 0 dC/dt = -k0
Ct=-k0t+C0
24
若两药血浆蛋白结合率均高，可成倍增加其 血浓度，如保泰松（98%）与华法林合用：
单用 合用
结合 99% 98% 96%
游离 1% 2% 4%
25
影响药物分布的因素
2. 体内屏障 血脑屏障（blood brain barrier)：
由毛细血管壁（被神经胶质细胞包围）和神经胶质细胞构成 大分子、脂溶度低、DP不能通过 有中枢作用的药物脂溶度一定高 也有载体转运，如葡萄糖可通过 可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效 胎盘屏障
从胃肠道吸收入门静脉系统的药物在到达全身血循环前必须先通过肝 脏，如果肝脏对其代谢能力很强，或由胆汁排泄的量大，则进入全身 血液循环内的有效药物量明显减少
22
其他给药方式
注射给药 （i.h., i.m., i.v） 舌下给药 呼吸道吸入给药 局部用药
23
分布(Distribution)
药物从血循环到达作用、储存、代谢、排泄等部位。 主要影响因素如下：
13
离子障（ion trapping）
分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜 离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过
分子越多，通过膜的药物越多 分子越少，通过膜的药物越少
酸性药 (Acidic drug): HA H+ + A
碱性药 (Alkaline drug):
pKa值：弱酸性物质或弱碱性物质 50%解离时溶液的pH值
3. 器官血流量 肝、肾、脑、肺分布多 4. 组织细胞结合 碘—甲状腺 氯喹—肝 5. 体液pH和药物解离度
26
代谢（Metabolism）
部位：主要在肝脏， 其它如胃肠、肺、皮肤、肾。
步骤：分两步反应（两相）。
27
细胞色素P450单氧化酶系（CYP）
28
药物对药酶的影响
药酶诱导 (induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染 物等。 光面肌浆网增生 引起自身耐受性或交叉耐受性
60
要点
第一节 药物分子的跨膜转运
滤过 简单扩散 载体转运 膜动转运
※第二节 药物的体内过程
吸收 分布
代谢 排泄
第三节 房室模型
△第四节 药物消除动力学
一级消除动力学 零级消除动力学
△第五节 体内药物的药量-时间关系
一次给药的药-时曲线下面积
多次给药的稳态血浆浓度
※第六节 药物代谢动力学重要参数
半衰期 清除率 表观分布容积 生物利用度
36
37
表观分布容积 (volume of distribution)
定义：体内药物总量和血浆药物浓度之比。 Vd＝A／C0
Vd非体内生理空间
意义：
推测药物在体内的分布范围。
Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml
Vd = 641 L
主要分布于肌肉（包括心肌，其浓度为血浓30倍）和脂肪 组织。
药理学
第十五章 药物代谢动力学
Pharmacokinetics
2
口服，一次3-4片，一日3次
3
Why do we need to know PK? Optimize drug therapy to obtain a predictable response!
(1) Drug of choice (2) How much (3) How often (4) For how long
单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 计算公式： CL = A/AUC0→ A：体内药物总量
47
积累VS消除
48
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
49
靶浓度（target concentration）
有效而不产生毒性反应的稳态血浆药物浓度（Css）。
估算用药剂量：Vd=D/C。
38
生物利用度(bioavailability)
定义：药物到达全身血循环内的相对量和速度。
吸收相对量：F=A/D 绝对生物利用度： F = AUC血管Байду номын сангаас 100% AUC静注
相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
17
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
18
药物的体内过程(ADME)
Absorption Distribution Metabolism Excretion
19
吸收(Absorption)
定义：从给药部位进入全身循环的过程。
肌内注射
20
口服给药 (Oral ingestion)
分布容积（Ｖd）＝
血浆药浓
41
二室模型：
假设条件 ①中央室（血液、血流丰富组织) ②周边室（血流少、缓慢的组织) ③药物先分布于中央室，后分布于周边室 ④药物从中央室消除
42
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
43
体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化
第七节 药物剂量的设计和优化
靶浓度 维持量 负荷量 个体化治疗
61
1、静脉注射某药，X0=60mg，若初始血药浓度为15μg／ml， 其表观分布容积V为 A、20L B、4ml C、30L D、4L E、15L
7
提纲
药物分子的跨膜转运 药物的体内过程
药物在体内的积累 药物从体内的消除
个体化给药方案
8
药物分子的跨膜方式
9
膜动转运 胞饮
胞吐
10
滤过（Filtration）
水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道， 受流体静压或渗透压的影响。
☺肾小球毛细血管内皮孔道约40Å，除蛋白质外，血浆中
的溶质和大多数药物均能通过
给药速度 CL CSS
F
给药速度：单位间隔时间的给药量。
52
间歇给药时间
一般按t1/2给药; 毒性很低的药物>> t1/2。
如青霉素G t1/2 =1 h，通常每6~12 h给予很 大剂量。
53
问题
某病人病情危急，需立即达到稳态浓度 以控制，应如何给药
加大剂量 缩短给药间隔时间 其它方法