肥大细胞与肿瘤的关系

科目：高级病理生理学
题目：肥大细胞与肿瘤的关系学生：曾典
学院：研究生院
年级：2012级
专业：病理学与病理生理学学号：1233020023
肥大细胞与肿瘤的关系
摘要：Ehrlich于1879年在哺乳动物的疏松结缔组织中发现了肥大细胞(mast cell，MC)以来，人们陆续进行了关于肥大细胞的研究。

MC作为间质结缔组织中的一种恒定的细胞成分,被喻为“多功能细胞因子之源”。

MC作为一种免效应细胞不仅参与多种免疫反应，研究证实其还与肿瘤性疾病的病理过程有关。

至今，肿瘤与MC之间到底存在怎样的关系，仍没有明确的结论和合理的解释。

本文就MC 分布及特征，对肿瘤生长的影响以及对肿瘤生长的可能抑制机制等几个方面作一综述。

关键词：肥大细胞，肿瘤，机制
肥大细胞是一种多功能细胞，活化后能分泌多种生物活性物质参与免疫和炎症反应。

近年来，关于肥大细胞与肿瘤关系的研究越来越受到重视。

许多研究发现肿瘤组织中浸润的肥大细胞数目与肿瘤的发病机制、分化、转移密切相关。

一些研究结果表明：肥大细胞可通过释放肝素促进肿瘤血管新生，或通过释放溶蛋白酶，溶解周围结缔组织，因而有利于肿瘤的生长和转移。

另一些研究结果表明肿瘤周围的肥大细胞有对抗肿瘤，保护宿主的作用[1]。

研究结果及结论差异明显，本文就肥大细胞分布及与肿瘤的关系做一综述。

1.肥大细胞的分布及特征
肥大细胞起源于CD4+脊髓造血前期细胞，然后由骨髓进入外周血液循环系统，此时处于未成熟状态，只有当它们的前体细胞迁移到最终定居的部位才能分化成熟。

在人体内，MC沿血管和神经在全身各处分布，尤其多见于黏膜组织和结缔组织，黏膜中的MC增殖依赖于T细胞，其颗粒中含组胺少；结缔组织中的MC增殖不依赖于T细胞，其颗粒中含组胺多。

正常人皮肤内每mm2有7000~12000个肥大细胞。

人体肥大细胞为圆形或卵圆形，直径约20～30um，核小而圆，位于细胞中央，胞浆内充满大量嗜碱性颗粒[2]。

肥大细胞可合成和分泌40余种生物活性物质。

一般来说，颗粒内所含的物质可分为四类；1.酸性粘多糖：包括旰素、硫酸软骨素，透明质酸等 2.蛋白质(酶)
3.生物胺：包括组织胺、多巴胺等
4.肽类：包括嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF—
A)、慢反应物质(SRS-A )，血小板活化因子(PAF)等[3]。

这些具有各自生物学效
应的介质不仅能直接引起反应，还能间接诱导邻近细胞释放一些其它的介质，进一步扩展组织反应。

2.肥大细胞对肿瘤生长的影响
2.1 肥大细胞对肿瘤生长的促进作用
一些研究表明肥大细胞对肿瘤的生长有促进作用。

Roone(1985)通过体外观察发现肥大细胞颗粒成分中的某种物质可促使纤维母细胞及肿瘤细胞产生胶原溶解酶，间接引起胶原的崩解及解聚，从而促进肿瘤扩散。

Rudolph[4]等通过建立体外HPV阳性的子宫颈癌细胞株(SW756)和肥大细胞同源性细胞株(LAD2)，采用药理学分析，RT-PCR和免疫组织化学方法研究肥大细胞在子宫颈癌细胞迁徙的作用，研究发现：子宫颈癌细胞株和肥大细胞同源性细胞株有协同作用，肥大细胞同源性细胞株可以促进子宫颈癌细胞株的迁徙。

Tharp[5]对内皮细胞和肥大细胞之间相互作用的体外实验研究表明：肥大细胞可促进内皮细胞的生长和新血管形成。

2.2 肥大细胞对肿瘤生长的抑制作用
一些研究结果表明，肿瘤内及周边间质中出现的MC可以不同的方式拮抗肿瘤，影响肿瘤的生长。

Tanooka[6]用3-甲基胆蒽注入先天性MC缺陷w／wv小鼠皮下，肿瘤发生率明显高于同种正常对照小鼠，给予同种骨髓移植使w／w小鼠MC恢复正常后，再给以致癌剂，肿瘤发生率又可明显被抑制，w／w小鼠NK细胞及T淋巴细胞介导的细胞毒性并不缺陷，显然这种抑制作用是靠MC实现的。

Mekori和Phillips[7]实验研究曾报导BLC产生抗体的能力及辅助TLC的功能在W／Wv型小鼠中是正常的。

由此可推测；肥大细胞在肿瘤生长中起一定的抑制作用。

3.肥大细胞对肿瘤生长的可能抑制机制
3.1 细胞因子对肿瘤的抑制作用
近年研究认为，MC拮抗肿瘤的可能机制，仍与免疫反应有关，其细胞内的生物活性物质在肿瘤发生、扩散中的具体作用尚难定论。

许多实验研究表明肥大细胞可分泌多种细胞因子，如IL-3,IL-4,IL-6,IL-8,TNF-ɑ等。

TNF-ɑ可引起肿瘤组织坏死，消退和阻止恶性肿瘤的转移。

其机理可能是通过抑制内皮细胞增殖而阻止血管生长。

它可阻止由纤维细胞生长因子引起的内皮细胞的增殖，但这种抑制
作用并非特异性的。

TNF-ɑ还可激活内皮细胞表面的粘附受体[8]，包括细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞-白细胞粘附分子-1(ELAM-1)，能吸引中性粒细胞、淋巴细胞等粘附在微血管的内壁，从而对血流进行监视。

体外实验证明，抗TNF-ɑ单克隆抗体能够减弱肥大细胞对肿瘤细胞增殖的抑制作用。

3.2 肝素对肿瘤的抑制作用
许多研究表明：肝素对肿瘤生长具有抑制作用。

Roche报告肝素能抑制一些抗肿瘤免疫反应，有利于肿瘤细胞增殖，但这种体外试验还不能说明体内肿瘤发生对MC有怎样的依赖关系，更没有证据表明这些同质的异染物质是促肿瘤生长因子还是肿瘤生长的产物。

Folkmant[9]等在进行肝素和鱼精蛋白对鸡胚绒毛尿囊膜血管生长作用的实验研究中发现：肝素和固醇类激素结合后可阻止血管生长，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生，并能使肿瘤减小和阻止转移。

它可能是通过诱导基底膜的降解导致毛细血管萎缩抑制肿瘤血管形成，或者通过两者结合改变肿瘤细胞刺激宿主形成肿瘤血管的能力来抑制血管形成。

Helbrumr[10]等认为肝素能改变细胞的粘性，干扰细胞分裂时染色质周围的基质变成凝胶状态的转变过程，从而干扰了细胞分裂。

3.3 组胺对肿瘤的抑制作用
组胺是肥大细胞脱颗粒释放的一种介质。

近年来许多研究表明，组胺具有抑制肿瘤生长，促进肿瘤退行性变化的作用。

Sveadsen[11]等用甲氰咪呱对大肠癌术后病人进行辅助治疗，发现死亡率呈下降趋势，但总体结果及病人生存率无改善。

组胺本身无细胞毒作用，体外不诱导肿瘤组织坏死。

1985年Claude[12]等用两种移植型肿瘤模型接种w／wv，wv／+及+／+三型小鼠，发现肿瘤的发生率及转移率与组织中组胺水平及肥大细胞数量呈负相关关系，w／wv型小鼠与wv／+型小鼠的肿瘤生长速度相似，但+／+型小鼠比以上两型慢得多。

一般认为组胺可通过激活H
1受体，增加肿瘤血管的通透性，允许机体抗肿瘤成分较多地进入肿瘤内部而发挥抑制肿瘤生长的作用。

4.展望
近年来，对于MC与肿瘤的关系的研究结果主要分为两大类，即对肿瘤的发生、扩散起拮抗作用和促进作用。

其结论产生差别的原因可能是由于MC 具有不同的
表型亚群、所处部位及内含生物活性物质有别相关，再者，不同的研究对象材料及方法亦可造成部分片面性。

对于MC在不同类型的肿瘤发生以及扩散中所起的具体作用及机制，仍需要更多的研究证实。

参考文献：
[1] 谢富生.肥大细胞与肿瘤.海南大学学报自然科学版.1991.6(9):93-95.
[2] 韩笑宁，于永霞．肥大细胞与肿瘤关系．解剖科学进展．2000，6(4)：322-325.
[3] Barrett KE.M etealfe DD Heterogeaeity of mast cells in the tissues 0f the respiratory tract and other organ systems.Am Rev Respir Dis.1987.135 (5)1:1190 [4]江娜,朱雪琼,石一复.肥大细胞在妇科肿瘤中的研究进展.实用肿瘤杂志.2012.25(3):369-372.
[5] Tharp MD. The interaction between mast cells and endothelial cells[J]．Invest Dermato],1988,93(2):107
[6] Tanoka H．Kitamura Y,Sado T.et al.Evidence for involvement of mast cells in tumor suppression in mice．J Natl CancerInstt.1988,69(8):l305
[7] Mekori T,Phillips RA.The immune response in mice of genotypes w-wv and sl-sldl. Proc Soc Exp Biol Med.1969.133(1):115
[8] Welbourn CR，Young Y. Endotoxin septic shock and acutelung injury：neutrophils maerophages and inflammatory meditors．Br J Surg，1998,79 (18):998
[9] Fokman J，Langer R，Linhardt RJ，et al. Angiogenesis inhibition and tumor regression caused by heparin or a heparin fragment in the presence of coortisone Science.1983，221(4612)：719
[10] Graham RM，Graham JB．Mast cells and cancer of the cervix Surg Gyneco] Obstett l966,l23(I):3
[11] Svendsen LB，Ross C,Knigge U，et a1．Ciraetidine as an adjuvant treatment in coloreetal cacer． a double-blind randomized pilot study.Dis Colon Rectum,1995．38(5)：514
[12] Claude B，Claude P，Antolnette F．Inverse corelation between tumor incidence and tissue histamine levels in w／wv，wv／+／+mice．JNCI，1985,74 (3).81。