肥大细胞与肿瘤的关系
科目：高级病理生理学
题目：肥大细胞与肿瘤的关系学生：曾典
学院：研究生院
年级：2012级
专业：病理学与病理生理学学号：1233020023
肥大细胞与肿瘤的关系
摘要：Ehrlich于1879年在哺乳动物的疏松结缔组织中发现了肥大细胞(mast cell，MC)以来，人们陆续进行了关于肥大细胞的研究。MC作为间质结缔组织中的一种恒定的细胞成分,被喻为“多功能细胞因子之源”。MC作为一种免效应细胞不仅参与多种免疫反应，研究证实其还与肿瘤性疾病的病理过程有关。至今，肿瘤与MC之间到底存在怎样的关系，仍没有明确的结论和合理的解释。本文就MC 分布及特征，对肿瘤生长的影响以及对肿瘤生长的可能抑制机制等几个方面作一综述。
关键词：肥大细胞，肿瘤，机制
肥大细胞是一种多功能细胞，活化后能分泌多种生物活性物质参与免疫和炎症反应。近年来，关于肥大细胞与肿瘤关系的研究越来越受到重视。许多研究发现肿瘤组织中浸润的肥大细胞数目与肿瘤的发病机制、分化、转移密切相关。一些研究结果表明：肥大细胞可通过释放肝素促进肿瘤血管新生，或通过释放溶蛋白酶，溶解周围结缔组织，因而有利于肿瘤的生长和转移。另一些研究结果表明肿瘤周围的肥大细胞有对抗肿瘤，保护宿主的作用[1]。研究结果及结论差异明显，本文就肥大细胞分布及与肿瘤的关系做一综述。
1.肥大细胞的分布及特征
肥大细胞起源于CD4+脊髓造血前期细胞，然后由骨髓进入外周血液循环系统，此时处于未成熟状态，只有当它们的前体细胞迁移到最终定居的部位才能分化成熟。在人体内，MC沿血管和神经在全身各处分布，尤其多见于黏膜组织和结缔组织，黏膜中的MC增殖依赖于T细胞，其颗粒中含组胺少；结缔组织中的MC增殖不依赖于T细胞，其颗粒中含组胺多。正常人皮肤内每mm2有7000~12000个肥大细胞。人体肥大细胞为圆形或卵圆形，直径约20～30um，核小而圆，位于细胞中央，胞浆内充满大量嗜碱性颗粒[2]。
肥大细胞可合成和分泌40余种生物活性物质。一般来说，颗粒内所含的物质可分为四类；1.酸性粘多糖：包括旰素、硫酸软骨素，透明质酸等 2.蛋白质(酶)
3.生物胺：包括组织胺、多巴胺等
4.肽类：包括嗜酸性粒细胞趋化因子(ECF—
A)、慢反应物质(SRS-A )，血小板活化因子(PAF)等[3]。这些具有各自生物学效
应的介质不仅能直接引起反应，还能间接诱导邻近细胞释放一些其它的介质，进一步扩展组织反应。
2.肥大细胞对肿瘤生长的影响
2.1 肥大细胞对肿瘤生长的促进作用
一些研究表明肥大细胞对肿瘤的生长有促进作用。Roone(1985)通过体外观察发现肥大细胞颗粒成分中的某种物质可促使纤维母细胞及肿瘤细胞产生胶原溶解酶，间接引起胶原的崩解及解聚，从而促进肿瘤扩散。Rudolph[4]等通过建立体外HPV阳性的子宫颈癌细胞株(SW756)和肥大细胞同源性细胞株(LAD2)，采用药理学分析，RT-PCR和免疫组织化学方法研究肥大细胞在子宫颈癌细胞迁徙的作用，研究发现：子宫颈癌细胞株和肥大细胞同源性细胞株有协同作用，肥大细胞同源性细胞株可以促进子宫颈癌细胞株的迁徙。Tharp[5]对内皮细胞和肥大细胞之间相互作用的体外实验研究表明：肥大细胞可促进内皮细胞的生长和新血管形成。
2.2 肥大细胞对肿瘤生长的抑制作用
一些研究结果表明，肿瘤内及周边间质中出现的MC可以不同的方式拮抗肿瘤，影响肿瘤的生长。Tanooka[6]用3-甲基胆蒽注入先天性MC缺陷w／wv小鼠皮下，肿瘤发生率明显高于同种正常对照小鼠，给予同种骨髓移植使w／w小鼠MC恢复正常后，再给以致癌剂，肿瘤发生率又可明显被抑制，w／w小鼠NK细胞及T淋巴细胞介导的细胞毒性并不缺陷，显然这种抑制作用是靠MC实现的。Mekori和Phillips[7]实验研究曾报导BLC产生抗体的能力及辅助TLC的功能在W／Wv型小鼠中是正常的。由此可推测；肥大细胞在肿瘤生长中起一定的抑制作用。
3.肥大细胞对肿瘤生长的可能抑制机制
3.1 细胞因子对肿瘤的抑制作用
近年研究认为，MC拮抗肿瘤的可能机制，仍与免疫反应有关，其细胞内的生物活性物质在肿瘤发生、扩散中的具体作用尚难定论。许多实验研究表明肥大细胞可分泌多种细胞因子，如IL-3,IL-4,IL-6,IL-8,TNF-ɑ等。TNF-ɑ可引起肿瘤组织坏死，消退和阻止恶性肿瘤的转移。其机理可能是通过抑制内皮细胞增殖而阻止血管生长。它可阻止由纤维细胞生长因子引起的内皮细胞的增殖，但这种抑制
作用并非特异性的。TNF-ɑ还可激活内皮细胞表面的粘附受体[8]，包括细胞内粘附分子-1(ICAM-1)和内皮细胞-白细胞粘附分子-1(ELAM-1)，能吸引中性粒细胞、淋巴细胞等粘附在微血管的内壁，从而对血流进行监视。体外实验证明，抗TNF-ɑ单克隆抗体能够减弱肥大细胞对肿瘤细胞增殖的抑制作用。
3.2 肝素对肿瘤的抑制作用
许多研究表明：肝素对肿瘤生长具有抑制作用。Roche报告肝素能抑制一些抗肿瘤免疫反应，有利于肿瘤细胞增殖，但这种体外试验还不能说明体内肿瘤发生对MC有怎样的依赖关系，更没有证据表明这些同质的异染物质是促肿瘤生长因子还是肿瘤生长的产物。Folkmant[9]等在进行肝素和鱼精蛋白对鸡胚绒毛尿囊膜血管生长作用的实验研究中发现：肝素和固醇类激素结合后可阻止血管生长，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生，并能使肿瘤减小和阻止转移。它可能是通过诱导基底膜的降解导致毛细血管萎缩抑制肿瘤血管形成，或者通过两者结合改变肿瘤细胞刺激宿主形成肿瘤血管的能力来抑制血管形成。Helbrumr[10]等认为肝素能改变细胞的粘性，干扰细胞分裂时染色质周围的基质变成凝胶状态的转变过程，从而干扰了细胞分裂。
3.3 组胺对肿瘤的抑制作用
组胺是肥大细胞脱颗粒释放的一种介质。近年来许多研究表明，组胺具有抑制肿瘤生长，促进肿瘤退行性变化的作用。Sveadsen[11]等用甲氰咪呱对大肠癌术后病人进行辅助治疗，发现死亡率呈下降趋势，但总体结果及病人生存率无改善。组胺本身无细胞毒作用，体外不诱导肿瘤组织坏死。1985年Claude[12]等用两种移植型肿瘤模型接种w／wv，wv／+及+／+三型小鼠，发现肿瘤的发生率及转移率与组织中组胺水平及肥大细胞数量呈负相关关系，w／wv型小鼠与wv／+型小鼠的肿瘤生长速度相似，但+／+型小鼠比以上两型慢得多。一般认为组胺可通过激活H
1受体，增加肿瘤血管的通透性，允许机体抗肿瘤成分较多地进入肿瘤内部而发挥抑制肿瘤生长的作用。
4.展望
近年来，对于MC与肿瘤的关系的研究结果主要分为两大类，即对肿瘤的发生、扩散起拮抗作用和促进作用。其结论产生差别的原因可能是由于MC 具有不同的
表型亚群、所处部位及内含生物活性物质有别相关，再者，不同的研究对象材料及方法亦可造成部分片面性。对于MC在不同类型的肿瘤发生以及扩散中所起的具体作用及机制，仍需要更多的研究证实。
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营养与肿瘤的关系
营养与肿瘤的关系 1. 致癌原因 a) 外界致癌原因 b) 化学致癌 1) 多环碳氢化合物 2) 芳香胺类 3) 亚硝酸类 4) 其他 2. 物理致癌因素 a) A.电离辐射 b) B.日光及紫外线 c) C.纤维 d) D.热辐射 e) E.长期慢性机械性与炎性刺激 3. 生物致癌 a) 1.病毒 b) 2.寄生虫 c) 3.霉素及其毒素 4. 人体内部致癌的原因 a) 1)精神因素 b) 2)营养不均衡 c) 3)免疫力低下
d) 4)内分泌因素 e) 5)遗传因素 5. 癌细胞的特征 a) 1.分裂异常,速度快 b) 2.阔撒能力强,易转移 c) 3.善于攻占细胞间质组织对空间 6. 癌转移的原因 a) 1.人体缺钙时癌细胞粘着力强 b) 2.癌细胞会使“阿米芭”运动 c) 3.癌细胞在血液中可形成“栓”“癌” 7. 癌症的流行病学 a) 癌症是引起死亡的主要原因之一,根据1998年我国卫生部统计资料显示,在城市中占死因第一位,病死率为135.59/10万,它构成了对人类健康的极大威胁,也成为我国近年来研究和防治工作的重点 8. 癌症发病的原因与生成 a) 不良生活方式和环境因素可导致80%的癌症发病,癌瘤是机体一种细胞的异常增生,是一个多因子,多步骤,涉及内外环境,包括饮食营养、遗传、免疫、生命状态、生理病理等及其复杂的生物过程。 9. 癌的致病因素 a) 感染病毒：乙型和丙型肝炎病毒可致肝癌，乳头状瘤病毒可致子宫颈癌等。 b) 辐射：光中紫外线可致皮肤癌，Ｘ线，Ｙ线等电离辐射可致血液，淋巴系统癌，乳腺癌，甲状腺癌等。 c) 化学致癌物：煤烟，煤焦油中有多环芳烃，香烟中含有许多致癌成分，少量癌可能由工业致癌物如苯或石棉引起。 d) 食物性致癌物：黄曲霉素，杂环胺（高温烹调的肉类中含有）Ｎ－亚硝基化合物（存在于某些变质食物和蛋白质食物中也可在体内合成）以及
抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法
抑制肿瘤细胞增殖的药物筛选方法 09级生科3班余振洋200900140156 一、【实验原理】 1．关于恶性肿瘤和抗肿瘤药物： 恶性肿瘤是一种常见病，严重威胁着人类的生存质量，被称为人类健康的第一杀手。多年来人类一直在不断的进行抗肿瘤药物的研究，抗肿瘤药物的筛选是整个研究过程中很重要的个环节，而进行药物的筛选首先离不开合理的筛选方法和系统。寻找选择性强、对实体瘤有效的新型抗肿瘤药物，是摆在抗肿瘤药物研究人员面前的重要任务。世界各国对抗肿瘤药物的筛选都非常重视，投入了大量的人力、物力、财力，每年都有大量的化合物(合成药、天然产物和微生物发酵产物)待筛，抗肿瘤药物筛选方法的发展经历了一个探索的过程。 8O年代中期以前，普遍采用的筛选方法是以体内小鼠白血病／淋巴瘤模型P388和L1210为基础的 J，所有化合物在进一步的临床研究之前必须通过这种小鼠肿瘤模型的筛选。即小鼠白血病P388和L1210作为第一轮初筛，能通过第一轮初筛的化合物才能被允许进入第二轮筛选。这种方法有一个很明显的缺陷就是一些在临床上有活性的药物将被筛选掉，无法保证所有具有抗肿瘤作用的药物都能通过筛选。鉴于以前的筛选方法存在较大的缺陷，1985年之后以NCI为首的一些研究单位普遍开始采用针对疾病的筛选方法来代替针对化合物的筛选方法，即放弃体内小鼠筛选，代之为体外代表各种常见实体瘤的人类肿瘤细胞株筛选。这种筛选系统是一种高通量的抗肿瘤筛选体系，其主要优势有两点：其一是多种细胞株初筛有可能筛选出对特殊的人类肿瘤或对特殊组织亚型有活性的物质；其二是这种体外筛选尤其适合于复杂天然产物提取物中有效成份的证实，过去动物筛选需较大量的天然产物，而现在天然产物的需要量就大大减少，可以指导有效成份的进一步分离纯化，使得从天然产物中发现新的抗肿瘤药物更加便利。 2．关于筛选方法： 下面为现阶段较为普遍采用的一些抗肿瘤药物的筛选方法的实验原理。 1）以端粒酶活性为作用靶点筛选抗肿瘤药物 端粒是染色体特殊结构，起着保护染色体的完整和稳定性的作用，端粒酶是一种核糖核蛋白返转录酶，由RNA和蛋白质组成，可以以自身的RNA为模板合成端粒末端。已发现在正常的体细胞和良性肿瘤组织中端粒酶活性是阴性，而在人体恶性肿瘤组织和人的肿瘤细胞株中都表达了很高的活性。因此，认为端粒酶与恶性肿瘤的发生发展有密切的关系，有可能成为肿瘤治疗的靶点。 2）应用快速荧光素测定法筛选抗肿瘤药物 快速荧光素测定法是一种近几年发展起来的应用非常广泛的体外药物敏感性测定方法，其原理为采用一些特殊的荧光染料，对细胞的特定成份进行染色或标记。或通过细胞酶的作用使无荧光性的材料分解或转换为荧光材料，通过测定荧光强度从而测定出活细胞的量。现在普遍采用一种特殊的荧光染 FDAL1u(Fluoreseein diacetate)，在正常情况下它不具有荧光，但当它加人到具有完整细胞膜的肿瘤细胞的营养液中时，由于细胞分泌的水解酶的作用，FDA
肿瘤细胞信号转导
摘要 细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。 关键词:肿瘤;细胞信号转导
Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction
前言 信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录 因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通 路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt
肿瘤相关巨噬细胞
对肿瘤相关巨噬细胞的研究 肿瘤相关巨噬细胞（Tumour-associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞，在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。 1.TAM 的来源 自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后 ,有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分 ,主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中, TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30% ～50%左右。TAM 来源于外周循环血中的单核细胞。单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。 单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 ( CC chemokines ligand 2, CCL2, 又名 MCP - 1 )、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现, CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用, 而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力。则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM。单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。其中，肿瘤细胞或间质细胞分泌的L-10起到了开关作用，它能诱导单核细胞分化成TAM而不是树突状细胞。 2.巨噬细胞的活化类型 在不同的环境中，巨噬细胞可以发生不同性质的活化，成为具有不同分子和功能特征的亚群。活化的巨噬细胞至少包括2种类型： (1)经典活化的巨噬细胞( classically activated macrophage, caMphi) ,又称 M1 巨噬细胞。caMphi 需要双信号：IFN-γ和外源性TNF或内源性TNF诱导剂。caMphi能分泌NO、反应氧中介物等杀伤分子，以及多种炎症因子 ( I 2 、I2、L2、I2和TNF等)和趋化因子，还能表达大量的 MHCⅡ和B7分子，可以高呈递抗原, 从而参与Th1型免疫应答, 杀伤感染病原体和肿瘤细胞。 (2)替代性活化的巨噬细胞 ( alternatively activated macrophage, aaMphi) , 又称M2 巨噬细胞。aaMphi不需要双信号, 但需要有合适的诱导剂，如L-4，L-13，L-10糖皮质激素、维生素D3和TGF-β等。最近，sica等将M2巨噬细胞又分为3类：（1）M2a 型：刺激信号是L-4和L-13，诱导TH2 型免疫反应，在过敏性反应和寄生虫感染免疫中起主要作用。（2）M2b型：刺激信号是免疫复合物和Toll样受体或L-IR配体，介导TH2型活化和免疫调控。( 3 ) M2c型：刺激信号是L-10，介导免疫调控,参与基质沉积和组织修复。 3.直接或间接诱导表型改变TAM(M2)转变为M1 有研究者报道，由于一种在活化的T淋巴细胞高表达的分子CIM0配体(CIMO ligand，CIMOL即CDl54)与单核一巨噬细胞CD40的相互作用可促使后者产生促炎性细胞因子，通过阻断T淋巴细胞和巨噬细胞之间CD40一CD40L相互作用可导致巨噬细胞IL—lB的产生受到
细胞凋亡与肿瘤
细胞凋亡与肿瘤 巴桑卓玛 (西藏大学医学院基础医学研究所) 摘 要 细胞凋亡是一种进化保守的细胞死亡形式,不仅在正常的生理状态具有重要作用,而且与多种疾病的发生发展密切相关。近年来研究认为,细胞凋亡异常可能与肿瘤发生有关。凋亡调控基因已被看作是一类新的肿瘤发生相关基因。肿瘤的发生,是由于细胞增殖与细胞凋亡之间的平衡失调的结果,细胞凋亡在肿瘤生长过程中起负调控作用,因此研究抑制多种肿瘤细胞增殖并诱导细胞凋亡而对正常细胞影响不大是肿瘤治疗的新思路。 关键词 细胞凋亡 诱导 治疗 肿瘤 多细胞机体,包括人,均存在着细胞增殖与死亡的平衡,以维持机体的稳态,二者是一个矛盾的两个方面,此矛盾的运动发展推动着机体的生、老、病、死。传统的肿瘤研究者关注的首先是细胞的增殖。肿瘤细胞是永生性细胞,如何抑制肿瘤细胞的无限增殖能力,是他们首先考虑的问题。然而,机体还存在另一普遍现象,即死亡。细胞的死亡有两种形式,一种是病理性死亡,称为坏死(necrosis)。它是由于局部缺血、高热、理化因素及微生物的侵袭所致的细胞急速死亡。其重要的特点是细胞肿胀、溶解、释放出裂解产物,使周围组织产生炎症反应。另一种是生理性死亡———凋亡(apoptosis)。 1 细胞凋亡与一般的死亡有很大的不同,主要表现以下几个方面 形态学特征:细胞凋亡是细胞在生物体发育过程中,在一定诱导条件下接受指令而发生的程序化事件,是导致最终自我消亡的生命活动。发生时首先是染色质的凝集,嗜碱性染色增强,然后细胞核崩解,此时线粒体保持形态正常,最后细胞体积缩小,一部分细胞质和核碎片进入由膜包被的程序死亡小体,它们从细胞表面出芽脱落,并被组织专职巨噬细胞、上皮细胞吞噬。由于细胞内容物不泄漏,因而没有炎症反应。 生化特征:染色质降解,核小体间连接DNA部位被降解,产生寡聚核小体DNA 片段,即180-200bp整数倍的不同长度的DNA片断。 细胞凋亡的化学信号:在细胞程序死亡时出现快速持续的Ca2+浓度上升。如在胞质钙离子载体tributyrin和抗-CD3抗体诱导的胸腺细胞凋亡中就发现有钙离子浓度升高的现象。研究发现Ca2+增加与A TP一起作用于染色质,使原来折叠的很紧的染色质变松散,露出亲水部分,以便脱氧核糖核酸酶(Dnase)水解。Danson (1993)发现Ca2+可以参与Ca-calmokulin dependent phospatase作用,产生凋亡。Wornonicz提出Ca2+可以直接作用于核内转录因子引起凋亡。另外Ca2+还可活化
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细胞衰老与肿瘤的发生的研究进展 广东药科大学公共卫生学院卫生检验与检疫15 戚嘉铭 【摘要】近几年，细胞衰老成为一种针对癌细胞永久性生长的治疗肿瘤新途径，一直是细胞生物学家的研究重点。研究发现，细胞衰老可以作为阻碍癌细胞致癌的抑制机制。原因在于癌基因诱导具有双向性，癌基因的活化可以诱导细胞衰老。但研究发现，细胞衰老同样可能促使癌细胞的增值。 【关键词】细胞衰老肿瘤癌细胞 细胞衰老是生物体中普遍存在的一种永久性生长抑制现象，能够防止老化的或非正常细胞的进一步生长，对抗细胞的无限增殖能力而对机体起到保护作用。因此，死亡的细胞衰老与无限增殖的癌细胞一直都是细胞生物学家们致力研究的重点。本文主要是描述探究决定细胞走向衰老还是转为癌细胞的因素的相关研究进展。 1、细胞衰老:一种阻碍癌细胞致癌的机制 在多种衰老细胞中,某些抑癌基因的过表达会引起细胞进入衰老程序,细胞绕过衰老途径是其永生化及癌变的必要条件,因而细胞复制性衰老是抑制肿瘤的一种可能机制.这样对衰老细胞的研究将为肿瘤的预防和治疗方法提供新的策略[12]。细胞衰老是人体防癌的机制之一,研究细胞衰老对于抗肿瘤是很有意义的,同时为打开抗肿瘤药物治疗和新药的研发提供了依据。 1961年,Hayflick在体外培养成纤维细胞的研究中发现,正常二倍体细胞在体外条件下增殖分裂50~70代即进入一种衰老的状态,无法进一步传代培养,但仍然存活.正常的动物细胞无论是在体内生长还是在体外生长,其分裂次数总存在一个"极限值",此值被称为"Hayflick"极限,亦称最大分裂次数[11].研究表明，恶性肿瘤细胞系会发生自发性老化,其程度与细胞系种类有关.短期饥饿培养会明显增加老化细胞所占的比率,提示饥饿诱发细胞老化可能是抗肿瘤治疗的又一快速、简单且有效的途径[13]。 2、癌基因诱导的双向性 在人部分的肿瘤中都发现有癌基因的活化，癌基因的活化被认为是导致肿瘤发生的重要原因。然而，在野生型细胞内，癌基因的活化可以诱导细胞衰老，称为癌基因诱导的细胞衰老(oncogene-induced senescence, OIS)[1]。癌基因诱导的衰老( OIS)是指癌基因突变所产生的异常增殖信号，通过MAPK和PI3 K信号通路，使细胞处于生长停
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
肿瘤的发生与发展
肿瘤的发生与发展 肿瘤的定义：肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致克隆性异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。 过程：局部组织的细胞—基因突变—细胞异常增生—新生物—局部肿块 发病机制：肿瘤的发病是一个多因素、多步骤参与的过程。 恶性肿瘤的病因（尚未完全了解）， 1.环境因素：化学，物理，生物因素 2.机体因素 化学致癌 化学致癌物：目前认为凡接触引起人或动物形成肿瘤的化学物质，称为化学致癌物（chemical carcinogen）。目前发现对动物有致癌作用的化学物质已达2000余种，其中有些可能和人类肿瘤的形成有关 分类：1。作用分式：直接致癌物，间接致癌物，促癌物 2.与肿瘤的关系：肯定致癌物，可疑致癌物，潜在致癌物 ? 1.直接致癌物：进入机体后与细胞直接作用，诱导细胞癌变的化学物质。 ? 2.间接致癌物：进入体内经微粒体氧化酶活化，变成具有致癌作用的化学物质 ? 3.促癌物：能促进其他致癌物诱发肿瘤形成的化学物质 ? 4.肯定致癌物（defined carcinogen）经流行病学调查确定，临床医师和科学工 作者都承认对人和动物有致癌作用，其致癌作用具有剂量反应关系的化学致癌物。 ? 5.可疑致癌物（suspected carcinogen）具有体外转化能力，而且接触时间和发 病率相关，动物致癌实验阳性，结果不恒定，且缺乏流行病学方面的证据。 ? 6.潜在致癌物（potential carcinogen）是在动物实验中可获得某些阳性结果， 但在人群中尚无资料证明对人具有致癌性的物质。 １、化学致癌物的作用点：为细胞的癌基因和抑癌基因 ２、作用：使癌基因激活，抑癌基因失活。 １、累积作用:(summation effect) 是指两种或多种致癌物同时或相继作用于机体，其复合效应等于单独作用之和２、协同作用:(synergistiic effect) 机体同时暴露于几种致癌物中其致癌作用高于个单独致癌物作用之和 常见的化学致癌物：多环芳香烃类，芳香胺与偶氮染料，亚硝胺类 化学致癌例子。苯胺染料：膀胱癌，烟草：肺癌，黄曲霉素：肝癌 物理致癌 1.电离辐射是最主要的物理性致癌因素 2.放射性同位素：镭、铀、氡等放射性同位素 3.紫外线：皮肤癌，着色性干皮病 病毒致癌 1/3为DNA病毒，2/3为RNA病毒 ?一、乳头状瘤病毒与宫颈癌（HPV） ?二、乙型肝炎病毒与肝癌（HBV） ?三、EB病毒与鼻咽癌和Burkit肉瘤（EBV） ?四、HTL V与人类T细胞白血病（HTL V） 致瘤性DNA病毒
细胞膜与肿瘤的关系
题目: 细胞膜与肿瘤的关系院系： 专业： 班级： 姓名： 学号： 教师：
细胞膜与肿瘤的关系 摘要：肿瘤细胞具有无限生长和转移的特点.这表明它在细胞的辨认,细胞的接触抑制和细胞的粘着力等方面发生了故障.而细胞的这些性质都是直接和细胞膜的流动性有关系的。因此,近年来对肿瘤细胞膜流动性的研究十分引人注目L‘一3,.研究的方法从原来经典的显微镜观察发展到了现代生物物理技术.如差示扫描量热法,X一射线衍射法.荧光偏振法.电子自旋共振和核磁共振法及光致漂白法.研究的对象也从最初的转化细胞膜发展到动物和人的肿瘤细胞膜.这些研究揭示了肿瘤细胞膜的结构、功能和动力学性质,对于搞清癌变机理、为肿瘤的诊断和治疗提供了有价值的信息.本文主要总结一下细胞膜与肿瘤的关系。 关键词：细胞膜识别肿瘤流动性 一、水通道蛋白与肿瘤的关系 水通道蛋白（aquaporins,AQPs）是一族广泛存在于原核和真核生物细胞膜、高效选择性转运水分子的特异通道。肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部组织的某一个细胞在基因水平上失去其生长的正常调控,导致克隆性增生而形成新生物的过程。肿瘤所依赖的各种代谢都需要水分子的参与,而水通道蛋白可以快速特异的转运水分子。 1 、水通道蛋白在人体中正常表达 到目前为止．总共有13种AQPs表达于人体的各种组织器官根据转运物质的不同，它们可分为两个亚家族：一类的主要功能是转运水分子。另一类主要功能是转运甘油和其它小分子，它包括AQP3、AQP7、AQP9、AQP10和AQP12。它参与肾脏对水的重吸收，腺体的分泌、小肠脂肪吸收．参与血脑屏障、脑脊液形成．参与应急反应，组织损伤、感染及肿瘤形成过程等。2、水通道蛋白在肿瘤中表达异常 AQP1高表达于胶质瘤、小脑囊性成血管细胞瘤、前列腺癌、结肠癌及卵巢交界性和恶性肿瘤而低表达于脉络膜癌：AQP5高表达于卵巢交界性及恶性肿瘤而低表达于卵巢良性肿瘤。研究发现AQP1高表达于脑膜瘤浸润的前缘和硬脑膜附着处。Longatti等研究小脑囊性成血管细胞瘤高表达AQP1．且囊肿体积大小与AQP1表达正相关．此时如果患者脑部肿瘤中出现微囊．医生就建议其行外科手术治疗Longatti等证实脉络膜癌中AQP1低表达这些研究均提示AQP1在脑部肿瘤中表达出现异常．且在肿瘤的侵袭过程中可能起重要作用。 3、水通道蛋白可能促进肿瘤血管的增生和肿瘤细胞迁移 众所周知．新生血管对肿瘤的生长非常重要：其一．新生血管可以提供营养和氧气：其二，新生血管内皮细胞可以分泌许多种多肽生长因子．促进
细胞凋亡在癌症治疗中的应用
细胞凋亡在癌症治疗中的应用 班级：08制药工程2班学号：20086868 姓名：王本竹 关键词：细胞凋亡肿瘤癌症抗癌药物抗药性 摘要生物体内各种组织细胞通过增殖与凋亡来维持数量的平衡。一旦这种平衡被打破就会导致一些疾病的产生，如癌症。细胞凋亡与癌症之间的关系为癌症的治疗提供了新思路。抗癌药物的研究经历了一个漫长的发展过程，尽管已对许多抗肿瘤药物的细胞目标有了一定了解，但对于药物与肿瘤作用后如何导致细胞死亡的确切机制尚不清楚。近年来的研究发现细胞凋亡是各种抗癌药物引发细胞死亡的主要方式，从而使得细胞凋亡与癌症之间的关系及细胞凋亡在癌症治疗中的作用成为抗肿瘤研究的新焦点。 1细胞凋亡 细胞死亡一般有两种方式，即细胞坏死(necrosis)和细胞凋亡(apoptosis)。细胞坏死通常发生在一群接触的细胞中，是由各种非生理因素，如局部缺血等引起的难以控制的一种破坏现象。它通过干扰细胞能量代谢，引起细胞渗透压不平衡，细胞质肿胀，最终由溶酶体酶导致细胞结构的不可逆性破坏并诱发局部的炎症反应。 细胞凋亡这一概念是1972年由Kerr和Wyllie等提出的。它是一种主动的、固有的程序化现象，故又称程序性细胞死亡(programmed cell death,PCD)。许多生理性、非生理性的因素都可以引起细胞凋亡，如射线、高温、毒素及各种抗癌药物等。而坏死实质上是由于细胞周围环境产生严重的损伤性变化所诱发的，所以这两种过程在发生机制、形态学和生物化学等诸方面都不相同。凋亡的细胞由于失去细胞间相互联系而与邻近细胞分离，随后细胞表面释放出信号分子被吞噬细胞识别，因此凋亡不损伤周围的细胞。凋亡一般伴有明显的形态学特征，以细胞核的变化为主，表现为核浓缩、细胞浆中细胞器密集、胞膜突出、体积缩小、DNA断裂及形成凋亡小体。 在生物体的每种细胞中，细胞数量的控制都是通过增殖与死亡之间的平衡来完成的，细胞增殖是受到高度调控的。但是直至最近人们才认识到细胞死亡的调控与细胞增殖的调控一样复杂，而且多细胞组织中不同细胞似乎都是通过活化一种内部编程的自杀程序而导致凋亡的（1）。尽管不同的细胞之间有共同的死亡机制，但各种细胞发生凋亡的诱导信号各不相同。各种不同细胞甚至同一细胞不同阶段对凋亡诱导的难易程度、速度也各不相同，如静止期的T细胞在X光照射后迅速凋亡，而活化后的T细胞则不同，与胸腺中蛋白质紧密结合的未成熟T 细胞株对凋亡更为敏感（2）。 是什么导致了这些不同?越来越多的工作表明对凋亡的敏感性主要由Bcl-2、p53两种基因调控。p53基因位于17号染色体短臂上，长14～24 kb，编码一个由393个氨基酸组成的53 kD的蛋白质。p 53蛋白是细胞周期的“分子警察”，也是在DNA损伤后诱导凋亡的因子。p 53蛋白通过上调p 21蛋白来介导细胞周期停滞，p 21蛋白是各种细胞周期蛋白、CDK5(细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶)及细胞周期蛋白-CDK5复合物的抑制剂，细胞周期停滞可以为DNA修复赢得时间，另一方面，如果细胞内损伤已无法修复，则p 53蛋白促进细胞凋亡。Bcl-2基因发现于人类滤泡性淋巴瘤的14、18位染色体转换点，它可以阻断细胞的凋亡而不影响细胞增殖。它是Bcl-2家族中的一员，该家族中一些成员促进凋亡，
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
过氧化氢与肿瘤发生发展的关系
过氧化氢与肿瘤发生发展的关系 [关键字]：过氧化氢肿瘤细胞 健康网讯： 过氧化氢(H2O2 )是需氧生物普遍具有的细胞氧代谢中间产物，目前的研究表明，细胞中H2O2含量的升高可直接或间接地诱导细胞恶性转化，同时也发现肿瘤细胞的恶性表型可以通过降低细胞内H2O2的含量来逆转。但肿瘤细胞却比正常细胞对 H2O2更为敏感，更容易由于H2O2含量的过高或过低而导致死亡。H2O2还能够诱导肿瘤细胞凋亡，目前临床上使用的一些抗肿瘤药就是通过直接或间接调整细胞内H2O2含量来达到治疗目的的。因此，了解H2O2对肿瘤细胞的作用有助于深入认识肿瘤。本文综述了H2O2与肿瘤细胞的关系，为肿瘤的预防和治疗提供新的思路。 1 H2O2 与肿瘤发生的关系肿瘤细胞具有无限生长、增殖、新生血管及侵润和转移的能力，这与H2O2的产生密切相关。现有的观点认为，细胞内大量产生的H2O2可以诱导细胞恶性转化，维持肿瘤细胞的恶性表型。相反，升高细胞内H2O2 清除酶如过氧化氢酶或谷胱苷肽过氧化物酶的含量可以逆转肿瘤细胞的恶性表型。 正常细胞癌变过程中会产生大量的H2O2，引起持续的氧胁迫并导致DNA 氧化损伤。比如在多种肿瘤组织中都发现有高水平的8-羟基-2＇-脱氧鸟苷(8-OHdG)，这是一种严重的DNA 氧化损伤的标志。DNA 受损若得不到及时修复，一些与肿瘤发生相关的基因就会被激活并通过细胞分裂进行传代，导致正常细胞恶性转化并引发肿瘤。一旦正常细胞开始向肿瘤细胞转化，它就具备大量产生H2O2的能力。另外，细胞内金属离子如铁、铜离子可以与H2O2发生Fenton 反应，产生强氧化性的·OH。·OH 与嘌呤、嘧啶碱基发生加合反应，引起基因突变及肿瘤的新生。除DNA 外其它生物大分子也会受到氧胁迫损伤，如蛋白可被脂质过氧化物、4-羟基-2-壬烯醛和过氧亚硝基阴离子(ONOO-)修饰，这些都可在肿瘤组织中检测到。虽然细胞内重要的大分子物质受到损伤，但肿瘤细胞仍然可以耐受。一旦肿瘤细胞在氧胁迫下能够生存，就可以持续地生长和增殖，所以 H2O2的大量产生被认为是癌变过程中的关键因素之一。 2 肿瘤细胞内H2O2的来源 相比正常细胞，肿瘤细胞内会积累大量的H2O2。最早的观点认为其源自细胞膜NADPH 氧化酶或线粒体呼吸链形成的超氧阴离子(O2sup>-·)，并经SOD 酶作用而产生。但随后的研究并未在肿瘤细胞内发现正常细胞NADPH 氧化酶
肿瘤相关巨噬细胞
肿瘤相关巨噬细胞表型及其促进肿瘤作用的研究进展 【摘要】以前多认为肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAM）是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。但是近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是参与了肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤的血管生成和淋巴管生成密切相关。本文总结近年来有关肿瘤相关巨噬细胞研究进展，尤其是其与肿瘤生长及转移的关系，为研究肿瘤的发生发展机制提供思路。 【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；表型；肿瘤生长；肿瘤转移 1、目前研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。其中,TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%～50%左右。巨噬细胞至少可以被分为两种类型:Ml型，即经典活化的巨噬细胞(Classically activated macrophage caMphi)和M2型，即替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage aaMphi)。不同活化表型的巨噬细胞所起的作用完全不同：MI型巨噬细胞表现为:高递呈抗原的能力;高分泌白细胞介素12(IL一12)和白细胞介素23（IL一23)及其随后诱导的I型免疫应答;高产生毒性中间产物、活性氧中间产物(ROI)的能力。因此，Ml 型巨噬细胞被认为具有杀伤细菌和肿瘤细胞并可以分泌多种促炎性细胞因子的能力。而M2型巨噬细胞表现为:低的递呈抗原的能力;能够分泌IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)、IL-10和多种趋化因子，高表达精氨酸酶(Arg)-1、巨噬细胞甘露糖受体(MMR)、清道夫受体(scavenger receptor)等，产生很少的NO和IL-12，主要参与细胞生长、血管生成、免疫抑制、组织修复和间质形成等过程。近年来，陆续有关于TAM活化表型鉴定的实验研究显示多种肿瘤的发生发展中，TAM呈现出替代性活化的表型。章必成[1]在替代性活化的巨噬细胞促进小鼠肺腺癌淋巴管生成的实验研究中发现:人肺腺癌TAM除了表达巨噬细胞的标记物CD68外，还表达aaMphi的标记物MMR，而几乎不表达caMphi的标记物iNOS,说明人肺腺癌TAM 的活化表型为替代性活化。郭强[2]研究了不同类型的巨噬细胞对肿瘤生长的影响及其机制发现:通过对从4TI荷瘤小鼠的肿瘤中分离到的巨噬细胞用RT –PCR及FACS检测其膜分子的表达，证明4周荷瘤小鼠的肿瘤巨噬细胞的主要为M2型。Hagemann等[3]对10例卵巢癌患者的标本和腹水分别进行免疫组化和流式细胞分析发现，间质TAM均同时表达CD68和清道夫受体，腹水中CD68和MMR双阳性巨噬细胞占62.7%，CD68和清道夫受体双阳性巨噬细胞占66.3%；共培养人卵巢癌细胞和巨噬细胞后，巨噬细胞表达MMR、清道夫受体均上调，分泌的细胞因子、趋化因子和MMP mRNA表达均与卵巢癌细胞相似，提示人卵巢癌TAM可能呈替代性活化。在小鼠结肠腺癌和胶质瘤中，Umemura等[4]认为TAM表达CD11b+、CD11c+、Gr-1low和IL-4Rα+，能抑制CD8+T淋巴细胞增殖，还表达CX3CR1和CCR2，呈现出替代性活化的表型。郭巨江等[5]共培养巨噬细胞与人乳腺癌细胞SKBR3的实验显示经典激活的单核细胞呈现出明显抑瘤效应,替代激活的单核细胞呈现出明显促肿瘤效应。 2、TAM与肿瘤生长。 2.1分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子 许多研究表明TAM可以分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子，包括:表皮生长因子（EGF)[6]、血小板源性生长因子（PDGF)[7]、肝细胞生长因子（HGF)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)[8]。敲除巨噬细胞的研究提示在体内巨噬细胞的存在对各种实验性肿瘤的生长是必需的[9] 2.2促进肿瘤血管生成
肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿(张新胜)
肿瘤发生发展与细胞凋亡及前沿 肿瘤分为良性肿瘤（enign tumor）恶性肿瘤（alignant tumor)都是组织细胞增生的结果，只不过良性肿瘤是有限增生，而恶性肿瘤是无限增生。癌症特指恶性肿瘤，包括实体瘤和非实体瘤，如白血病就是非实体瘤的癌症。 细胞增殖、组织形成和器官发育受到严格的遗传控制，并表现特定的时（间）空（间）局限性。当细胞发生癌变时，细胞的增殖便失去控制，细胞不受限制地分裂。一个癌细胞不断增殖就可以形成癌组织，某个组织产生的癌细胞还能随血流转移到其他组织，这就是人们常说的“肿瘤转移”现象。 Ⅰ肿瘤的发生发展 肿瘤的产生都是基因表达出了问题。所谓基因表达就是合成出特定的蛋白质，它们又反过来促进细胞的癌变。每个人的基因都是相同的，但基因在不同人体内的表达状况却因人而异，这就是为什么有人患癌症，而有人却不患癌症的缘故。当然，决定是否患癌症的因素还有体内免疫系统识别并清除癌细胞的能力。 因此，肿瘤的发生主要是肿瘤基因受环境因素影响的结果。肿瘤基因表达是“内因”，环境因素诱导是“外因”，外因通过内因而起作用。常见的外因有以下几种。首先是病毒转化。已经证实的肿瘤病毒包括：导致鼻咽癌的Epstein-Barr （EB）病毒；导致肝癌的乙型肝炎病毒（HBV）、导致宫颈癌的人乳头瘤病毒（HPV）等。肿瘤病毒致癌的机理是影响基因表达，它们会让某些应该低表达的基因高表达，或者让某些应该高表达的基因低表达。因此，肿瘤发生原因之一是病毒干扰了正常细胞基因表达的结果，通过接种相应的疫苗防止肿瘤病毒感染是抗癌的重要措施之一。其次是基因突变。多年前人们就发现，人体内存在跟病毒癌基因相似的细胞癌基因，后来发现所谓癌基因都是由正常基因突变而成的。引起基因突变的既有物理因素（如辐射），也有化学因素（如毒素）。有人说，居住在穷乡僻壤的农民从未受到城市环境污染的毒害，为什么也会得癌症呢？这要看患者是否吸烟、酗酒，因为吸烟可致肺癌，酗酒可致肝癌，甚至吃了霉变的黄豆（含黄曲霉素）也会得癌症。再次是表观遗传。这是最新研究发现，即基因本身不变但表达模式发生变化，因而纠正了过去认为肿瘤形成必有基因变异的成见，而代之以只要环境因素影响肿瘤基因表达就能致癌的新观点。人体内既有癌基因，又有抑癌基因，研究发现，某些农药可以对癌基因进行去甲基化修饰，使之高表达而形成肿瘤细胞。还有一些化学试剂可以使抑癌基因发生甲基化而失活，导致人体不能正常清除肿瘤细胞而致癌。 目前的医疗水平还不足以专门杀灭肿瘤细胞，常用的放射性治疗（简称放疗）或化学治疗（化疗）都是采取让正常细胞与癌细胞“同归于尽”的策略，只不过癌细胞是少数且因“疯长”更易吸收药物而优先死亡。因此，如果能早期发现肿瘤，治疗效果较好，但一旦进入晚期，瘤发生转移后，治愈的可能性就很小了。 Ⅱ细胞凋亡 胞死亡存在两种不同形式：一种是细胞意外性死亡，称细胞坏死。另一种称细胞凋亡，是指细胞在一定的生理或病理条件下，遵循自身的程序，自己结束其
肿瘤细胞凋亡的关系
第10卷 第1期中 华 男 科 学 Vol.10 No.1 2004年1月 National Journal of Andrology Jan.2004 ?论著? survivin 蛋白在前列腺癌中的表达及其与 肿瘤细胞凋亡的关系 高吴阳1,胡传义1,易慕华2 (三峡大学仁和医院,1.泌尿外科,2.病理科,湖北宜昌443001) 摘要: 目的:探讨新的凋亡基因survivin 蛋白在前列腺癌(PCa )的表达及其与肿瘤细胞凋亡的关系。 方法:采用免疫组化SP 法和DNA 原位未端标记T UNE L 法分别测定42例PCa 组织及10正常前列腺(NP )组织中survivin 蛋白的表达和细胞凋亡。 结果:survivin 蛋白在PCa 中的阳性表达为80.59%,与病理分级、临床分期和淋巴结转移密切相关(P <0.05),而NP 中无阳性表达;PCa 组织及NP 组织中细胞凋亡指数(AI )分别为3.03±1.33、1.07±0.77,其差异有显著意义(P <0.05);survivin 蛋白的表达与细胞AI 呈负相关(r =-0.679,P <0.001)。 结论:survivin 蛋白的异常表达而引起的细胞凋亡抑制,在PCa 的发生、发展中起一定的作用;联合检测survivin 蛋白和AI ,有助于对肿瘤细胞的分化程度作出正确评价,以指导临床治疗及估计预后。关键词:survivin 蛋白;凋亡;前列腺癌;免疫组化 中图分类号:Q255;R737.25 文献标识码:A 文章编号:100923591(2004)0120012203 Expression of survivin Protein in Prostatic Carcinoma Tissues and Its Correlation with Apoptosis of Cancer Cells G ao Wuyang ,Hu Chuanyi ,Y i Muhua Department o f Urology (Gao WY ,Hu CY ),Department o f Pathology (Yi MH ),Rehe Hospital ,Three Gorges Univer sity ,Yichang ,Hubei 430031,China Correspondence to :Gao Wuyang Abstract : Objective :T o investigate the expression of survivin protein in the tissues of prostatic carcinoma and its correlation with apoptosis of cancer cells. Methods :Expression of survivin protein and apoptosis index (AI )were detected by immunohistochemical and terminal de 2oxynucleotidyl transterase 2mediated dUTP biotin nich end labeling (T UNE L )technique in the tissues of 42cases of prostatic carcinima (PCa )and 10cases of normal prostate (NP ). Results :Survivin prosteins were expressed in 34of the 42(80.59%)cases of PCa.The positive rate of survivin was strongly ass ociated with pathological grades ,clinical stages and lymphmetastasis in PCa (P <0.05).In contrast ,NP did not express survivin.Survivin protein expressioin was negatively correlated with AI in PCa (r =-0.679,P <0.001). Conclusions :Apop 2tosis inhibition by survivin may participate in the onset and progression of PCa ,and the detection of survivin protein and AI in PCa may help to evaluate the degree of cell diferentiation ,decide therapeutic strategies and estimate prognosis. Natl J Androl ,2004,10(1):12214K ey w ords :survivin protein ;apoptosis ;prostatic carcinoma ;immunohistochemistry 前列腺癌(prostatic carcinoma ,PCa )是男性泌尿生殖系肿瘤中最重要的一种,其病因和发病机制尚 ?21?收稿日期:2003207215;修回日期:2003210208 作者简介:高吴阳(19622),男,湖北宜昌市人,副主任医师,本科,从事泌尿男科学专业。通讯作者:高吴阳