药物高分子论文

亲/疏水改性温敏凝胶的应用及进展

专业班级：制药二班姓名：李雪娜课程名称：药用高分子材料

摘要：温度敏感性聚异丙基丙烯酰胺凝胶是一类具有广泛应用前景的软湿材料，但存在功能单一、响应速率慢、粒度分布宽和机械性能差等缺点，因而温敏凝胶的化学和物理改性成为凝胶研究的热点之一。综述了近5年温敏凝胶的亲疏水改性的最新研究进展。

关键词：异丙基丙烯酰胺；凝胶；软湿材料；改性；温度敏感性

1 亲/疏水改性温敏凝胶研究概况

20世纪80年代，Tanaka和Pelton等分别报道了具有非连续体积相变的非离子型PNIPA水凝胶和PNIPA微凝胶的制备方法，但存在响应单一和响应速率慢等缺点。随后大量研究主要集中在PNIPA凝胶的改性方面，如：Kaneko等[1]分别采用亲水性的丙烯酰胺和疏水性的甲基丙烯酸丁酯对PNIPA凝胶进行改性研究，发现不同性质的改性单体对凝胶的LCST具有影响；Bhalerao等采用C-射线技术制备了PNIPA与聚环氧乙烷共聚物的水凝胶，这种水凝胶可制成任意形状、尺寸，溶胀时还具有很好的机械强度，具有很大的应用潜力；Adem等采用电离辐射法制备了全互穿PNIPA/PAAc水凝胶，改善了PNIPA 水凝胶力学性能。虽然不少研究者已对PNIPA凝胶的研究进行了总结，但多从结构、制备、性能和应用等方面，其中涉及亲/疏水改性研究的内容也仅作简略描述，并无系统的分类归纳。

2 亲水单体改性温敏凝胶

在PNIPA凝胶骨架中引入亲水基团，如：羧基(-COOH)，酰胺基(-CONH-)，氨基(-NH2)，羰基(-CO)等，会增加大分子间或大分子与水分子间形成的氢键数目，导致凝胶中亲水作用力提高，凝胶的溶胀度和相变温度值也随之增大。

2.1 丙烯酰胺类

丙烯酰胺(AAm)类单体由于分子链含有酰胺基或离子基因，故其显著特点是亲水性高，可以各种比例溶于水中。吴红等研究组分别采用自由基水溶液聚合法、原子转移自由基聚合法、紫外引发聚合法和自由基沉淀聚合法在PNIPA凝胶中引入丙烯酰胺基团；改性凝胶的网络结构可以是P(NIPA-AAm)的交联网络结构、PNIPA/PAAm的半互穿网络

结构与P(NIPA/AAm)全互穿网络结构。AAm作为亲水共聚单体和NIPA聚合，使得凝胶网络与水的混合熵降低，结合更为稳定，溶胀度增大，LCST或VPTT随共聚凝胶中AAm 的含量的增加而提高，正是这些性质，吴红等在研究中发现P(NIPA-AAm)微凝胶有望成为肿瘤靶向治疗药物缓释的新型温敏性载体。同样，Zhang等[2]将由自由基沉淀聚合法合成的P(NIPA-AAm)纳米水凝胶作为靶向药物释放载体，并在小鼠体内试验研究，12h后通过近红外光谱系统设备检测发现，注射包埋药物P(NIPA-AAm)纳米水凝胶的鼠在肿瘤处仍存有药物，而注射纯药物的鼠在肿瘤处未检测到药物的存在。这表明，P(NIPA-AAm)纳米水凝胶可以作为药物释放靶向载体，尤其在抗癌药物领域具有广阔的前景。

丙烯酰胺衍生物如甲基丙烯酰胺(MAAm)、二甲基丙烯酰胺(DMAAm)、N-羟甲基丙烯酰胺(NHMAAm)、2-(二甲氨基)乙基-甲基丙烯酰胺(2-DMAEMAAm)等，在AAm中引入不同官能团，特殊的结构特点可赋予丙烯酰胺衍生物广泛的用途。唐青等通过自由基聚合法合成P(NIPA-MAAm)共聚水凝胶，研究发现该水凝胶溶胀度增加，LCST提高，对药物的释放稳定持久，释药量大，具有缓释作用。刘文博等研究发现DMAAm中氮上的两个甲基空间位阻和疏水性都比异丙基小，使得P(NIPA-DMAAm)水凝胶的LCST提高，但随DMAAm含量的增加，其共聚水凝胶LCST提高范围在3摄氏度以内。Saeed等研究发现由于羟基的作用，使P(NIPA-NHMAAm)共聚物的LCST随溶剂溶度不同而发生变化，如LCST在低溶度甲醇或乙醇水溶液中降低，在高溶度甲醇或乙醇水溶液中升高。

值得一提的是，Wang等[3]通过自由基聚合将P(2-DMAEMAAm)接枝到PNIPA水凝胶网络结构中，在这种结构中，P(2-DMAEMAAm)以吊坠的形式接枝在凝胶网络中，PNIPA水凝胶有序的网络结构并未打破，因此P(2-DMAEMAAm)的引入不影响聚合物的温敏性，且P(2-DMAEMAAm)所产生的空间位阻使水凝胶的孔变大，从而提高水凝胶的溶胀度和溶胀速率。另一方面，氨基基团的引入使聚合物具有优良的pH响应性。

2.2丙烯酸类

由于丙烯酸含有羧基官能团而表现出优良的亲水性，因此P(NIPA-AAc)凝胶的研究最为深入。在先前的研究中，Yoo等发现P(NIPA-AAc)共聚物的浊点受pH值、丙烯酸含量、聚合物电解质溶液的种类强烈影响，从疏水性角度出发，分析了聚合物电解质对PNIPA共聚物LCST产生不同影响的原因。卓仁禧等合成了PNIPA/PAAc互穿水凝胶，研究了在酸、碱条件下凝胶溶胀率随温度变化的不同趋势，发现该水凝胶在弱碱性条件下的溶胀率远大于酸性条件下的溶胀率。Durand等研究了PAAc接枝于PNIPA的聚合物

在水溶液中，盐、葡萄糖、己醇、表面活性剂等的加入对升温变稠现象的影响，发现通过改变外部的条件可控制接枝聚合物的升温变稠行为。另外，Jones等通过自由基沉淀聚合法已对具有核壳结构的P(NIPA-AAc)微凝胶进行了详细的研究，发现壳核相互影响，并且壳核的交联度影响着P(NIPA-AAc)微凝胶pH响应性能和VPTT值，随后Khan采用无皂乳液聚合法制备得到具有核壳结构的单分散性P(NIPA-AAc)微凝胶，在前人的基础上，定量研究AAc含量的改变对该凝胶pH和VPTT的影响，并称该凝胶系统有望成为药物输送新型载体。

近年来研究者对引入AAc单体改性PNIPA凝胶又有新的发展。Gu等[4]用二氧化硅作为模板制备得到P(NIPA-AAc)中空笼型微凝胶，药物释放测试包含两个阶段：首先将含有药物的P(NIPA-AAc)中空笼型微凝胶处在中性介质中，此时与微凝胶未连接的药物分子会流失到介质中，中空笼中的药物分子就会向微凝胶表面转移以保持浓度平衡直至笼中没有药物分子；随后再将P(NIPA-AAc)中空笼型微凝胶处在酸性介质中，与微凝胶连接的药物分子通过与基质的相互作用而解离释放到介质中。值得一提的是，第一阶段中环境温度对P(NIPA-AAc)中空笼型微凝胶的药物释放率起到至关重要的影响，当第一阶段处于37摄氏度时，由于部分药物分子在VPTT温度以上被蜷缩的微凝胶链条束缚而无法释放，P(NI-PA-AAc)中空笼型微凝胶在第二阶段的药物释放率将低于第一阶段处于25摄氏度中空笼型微凝胶的药物释放率。

3 疏水单体改性温敏凝胶

通常，疏水单体的引入，使疏水基变多，凝胶相转变温度下降，机械强度提高，凝胶在LCST产生的体积变化也越大，温度响应性越明显，而由于占优势的疏水基强烈的疏水作用，退溶胀速率也加快，但疏水单体引入超过某一最大值时，所得改性凝胶将失去其温敏性。

3.1 疏水酯类

引入的疏水酯类主要单体有丙烯酸甲酯(MA)、丙烯酸乙酯(EA)、丙烯酸丁酯(BA)、丙烯酸叔丁酯(tBA)、丙烯酸十二酯(DA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(MEA)、甲基丙烯酸丁脂(MBA)、甲基丙烯酸异丙脂(iPMA)等。毛华华等[5]研究了含疏水链节的酯类对凝胶温敏性的影响，发现疏水酯类单体的加入可降低凝胶的LCST，当加入疏水单体超过一个上限值时，凝胶温敏性将消失；酯基相连的碳链长度对共聚物LCST