初步糖皮质激素性骨质疏松症发病机制

初步研究糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制[摘要]长期的糖皮质激素治疗可以迅速导致骨质疏松，其严重性依赖于剂量和治疗时间，它引起的骨副作用并没有安全的界限。糖皮质激素性骨质疏松症的发病机制可能是其损害肠道的钙吸收，严重抑制成骨形成，刺激骨细胞的凋亡。

[关键词]糖皮质激素；骨质疏松症；发病机制；成骨细胞；破骨细胞

最近美国风湿病学学会（acr）指出，内科医生治疗糖皮质激素性骨质疏松症的方法存在较大的差异[1]；加拿大风湿病学专家的调查发现，预防性措施的选择主要根据患者的年龄和性别，而治疗性措施的选择则依据患者骨矿物含量（bmp）[2]。因此，医生掌握病人信息的程度对糖皮质激素性骨质疏松症的治疗起着重要作用。近期的研究引发了关于该症发病机制新的讨论，从而有利于进一步指导临床治疗。

1糖皮质激素治疗导致骨质疏松症的临床数据

长期的糖皮质激素治疗导致骨量丢失，增加了骨折的发生率，是继发性骨质疏松症的最常见原因。骨量丢失程度随着糖皮质激素治疗剂量和时间的变化而变化。在最初运用糖皮质激素治疗的6个月里，骨量丢失最严重（5%～15%），接着以每年2%的速率丢失，骨小梁比皮质骨更受影响。最明显的丢失通常发生在每日7.5mg或者更高的剂量，并且治疗时间至少3个月以上。

2发病机制的研究进展

糖皮质激素作用于骨组织的机制很复杂，至今尚不清楚。大型动物模型例如猪和羊都要比大鼠模型更类似于人类疾病发展过程，这有助于对糖皮质激素性骨质疏松症的理解。现就近年来糖皮质激素性骨质疏松症病理生理学发病机制的3个方面作一论述。

2.1对钙和磷酸盐代谢的作用

经典的理论认为，糖皮质激素治疗造成肠道钙吸收的降低和肾脏钙排泄的增加，导致负钙平衡，这两种因素可导致继发性甲状旁腺功能亢进。

2.1.1对维生素d和肠道钙吸收的影响人体内糖皮质激素通过抑制钙经过肠道屏障等一些机制抵消维生素d的作用，其具体作用机制依然不清。血清中25.oh维生素d的含量一部分人正常，另一部分人则降低，血清中的骨化三醇水平同样也不确定。有趣的是，hahn 等发现，给12名病人连续服用14d20mg的泼尼松，对血清中的去羟基化维生素d含量影响很小，然而肠道中钙的吸收则下降30%，表明糖皮质激素导致的钙吸收减少也许与维生素d无关。而且，糖皮质激素似乎并不影响维生素d连接蛋白。

2.1.2对甲状旁腺激素（pth）的影响来自那些无肾功能障碍的病人pth1.84的研究数据有些令人困惑。使用高剂量的糖皮质激素，或者开始即进行激素治疗的病人pth水平升高，但通常在正常范围内。糖皮质激素延期治疗的病人，pth水平与对照组基本一致。

2.2糖皮质激素对骨细胞的作用

糖皮质激素作用的核受体有两种异构体α和β，人类中起作用

的是α受体。无论是否骨化，所有的成骨细胞都具有α受体，同时也存在于培养皿中的软骨细胞。但至今尚未在破骨细胞上发现α受体。

2.2.1对破骨细胞的作用运用不同的体外培养方法（共同培养、分离破骨细胞或者器官培养）显示，不同剂量和类型的糖皮质激素可刺激或抑制破骨性骨吸收。然而，最近的报告显示糖皮质激素影响骨微环境，促使促破骨细胞形成因子的分泌。

2.2.2对成骨细胞的作用体外试验显示，生理剂量的糖皮质激素通过提高骨髓基质细胞中成骨细胞前体的聚集和成熟，有力地刺激了成骨细胞分化。其效果可通过cbfal（一种成骨细胞分化必不可少的早期转移因子）来调整：糖皮质激素可以提高cbfal的合成，激活其与dna连接，但cbfal基因表达没有改变[3]，而且对基质细胞增生的刺激作用依赖于这些细胞的成熟程度。

糖皮质激素对骨髓间叶细胞的作用也特别复杂，包括通过核糖皮质激素受体和ppar2（一种脂肪细胞分化必不可少的转移因子）之间的相互作用，刺激间叶细胞分化成为脂肪细胞。糖皮质激素通过促进成骨细胞的成熟从而降低ⅰ型胶原的合成，同时降低成骨细胞生长因子igf.1的表达以及与蛋白组3、4、5的连接。糖皮质激素降低成骨细胞与胞外基质连接，通过刺激成骨细胞的表达和胶原酶的活性，以及降低胶原酶抑制剂（timp.1）的表达，加速基质的破坏。与骨吸收数据相反，来自组织形态度量学和骨形成标记的研究表明，药理剂量的糖皮质激素导致骨形成明显减少

2.3糖皮质激素和性激素的关系

一般外源性肾上腺功能亢进导致性腺功能减退，加速骨量丢失。大量对照实验研究表明，长期接受糖皮质激素治疗的男性病人睾丸激素降低。然而，参与实验的病人本身有可导致性功能降低的基础疾病，因此并不确定糖皮质激素治疗是否是性腺功能低下的原因。

在男性，类风湿性关节炎可能导致性腺功能低下，接受泼尼松治疗后可使症状加重。同时，在男性慢性阻塞性肺疾病中也可出现上述情况。而综合征女性的研究证明，高剂量泼尼松治疗导致月经紊乱，雌激素水平下降，暗示糖皮质激素也许可以抑制生殖腺轴。然而这些患者本身的疾病就很复杂，因此很难解释出现的异常是否由糖皮质激素本身引起。

参考文献：

[1]american college of rheumatology ad hoc committee on glucocorti-coid-induced osteoporosis.recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis:2001update[j].arthritis rheum，2001，

44:1496.1503.

[2]soucy e，bellamyn，adachi j d，et al.a canadian survey on the management of corticosteroid induced osteoporosis by rheu-matologists[j].j rheumatol，2000，27:1506.1512.

[3]邹丽宜，吴铁.糖皮质激素与骨质疏松[j].中国骨质疏松杂志，2003，9（2）：177.181.