离子通道

（3）内向整流钾通道（Kir） 分布心肌、骨骼肌、平滑肌、内分泌细胞等 生理功能：维持细胞静息电位、调节血管平滑 肌舒缩等。 四乙胺、Zn、Cd、Cs、Ba等离子为非特异性 阻断剂；苯吡喃的衍生物是特异性阻断剂。 （4）钙激活钾通道（Kca） 广泛分布于除心肌以外的各组织细胞，是一个 大家族，分3个亚类：大电导型（BKca） 、中 电导型（IKca）和小电导型（SKca）。 BKca调 节血管平滑肌起重要作用，其阻断剂有： iberiotoxin,charybdotoxin。
• 离子通道：细胞膜结构中一些特殊蛋白质 分子的帮助下,钠、钾、钙、氯等带电离 子可以顺着它们各自的浓度差, 由膜的高 浓度一侧快速移向另一侧，这些专门用来 帮助带电离子进出细胞的通道, 称之为 离子通道。 • 通过产生跨膜离子电流, 离子通道参与机 体许多重要的生理过程, 如神经信号的产 生和传导, 细胞生长发育和运动、神经可 塑性、受精、激素和神经递质分泌等等。 • 离子通道的功能异常会导致疾病发生。如 心血管病、神经退行性疾病、肿瘤等。
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• 19 5 2年, 英国生理学家霍奇金和赫克斯利发明 了一种电压钳技术 , 对枪乌贼巨神经轴突跨膜离 子电流进行了定量测定, 并首次提出了 离子通道 的概念, 他们因此成为1 9 63 年诺贝尔生理医学 奖得主。 • 19 76 年, 德国细胞生理学家内尔和扎克曼开始 致力于发明一种称为膜片钳的技术, 以直接记录 细胞膜上单个通道的离子电流，内尔和扎克曼获 得了1 991 年度诺贝尔生理学或医学奖。 • 2 0 0 3年诺贝尔化学奖由两位美国科学家皮特阿 格雷和罗德里克麦金农分享, 以表彰他们在阐明 细胞通过离子通道转运水分子以及带电离子的研 究中作出的重大贡献。
（5）ATP敏感性钾通道（KATP） 分布于胰腺细胞、神经元、平滑肌等 阻断剂：磺酰脲类降糖药等. KATP可能抗缺血损伤的药物作用靶标。
3、作用钙通道的药物
• 钙通道阻滞剂和钙通道激活剂。 （1）钙通道阻滞剂 发展极其迅速，有数十种，主要用于心血管病治疗。 国际药理学会分类： 一类：选择性作用于L-型钙通道明确位点的药物， 根据化学结构又分为：Ia类：二氢吡啶类如硝笨 地平；Ib类：地尔硫桌类如地尔硫卓类；Ic类： 苯烷胺类如维拉帕米；Id类如粉防己碱等。 二类：选择性作用于其它电压门控钙通道的药物； 如作用于T通道药物苯妥英、右美沙芬等；作用 于N通道的芋螺毒素，作用于P通道的蜘蛛毒素
离子通道生理功能
（1）提高细胞内钙浓度, 从而触发肌肉收缩、细 胞兴奋、腺体分泌、钙依赖性离子通道开放和关 闭、蛋白激酶的激活和基因表达的调节等一系列 生理效应。 （2）在神经、肌肉等兴奋性细胞, 钠和钙通道主 要调控去极化, 钾主要调控复极化和维持静息电 位, 从而决定细胞的兴奋性、不应性和传导性。 （3）调节血管平滑肌舒缩活动, 其中有钾、钙、 氯通道和某些非选择性阳离子通道与参与。 （4）参与突触传递。 （5）维持细胞正常体积, 在高渗环境中, 离子通 道和转运系统激活使钠、氯和水分进入细胞内而 调节细胞体积增大。在低渗环境中,钠、氯和水 分流出细胞而调节细胞体积减少。
1、钾通道病：钾离子通道在所有可兴奋性和非 兴奋性细胞的重要信号传导过程中具有重要作 用, 其家族成员在调节神经递质释放、心率、 胰岛素分泌、神经细胞分泌、上皮细胞电传导、 骨骼肌收缩、细胞容积等方 面发挥重要作用。 已经发现的钾通道病有良性家族性新生儿惊厥、 1型发作性共济失调、阵发性舞蹈手足徐动症 伴发作性共济失调、癫痈、长QT综合征等。 2、钠通道病：钠离子通道在大多数兴奋细胞动 作电位的起始阶段起重要作用, 已经发现的钠 通道病有高钾型周期性麻痹、正常血钾型周期 性麻痹、先天性肌无力等。
• 根据通道的类型可分为电压门控性离子通道病 ( voltage-gated channelopat hy ) 和配体门 控性离子通道(ligandgatedchannelopathy) 等,后者也是“受体病(receptor diseases) ”的 一种。 • 根据离子通道功能的改变不同可分为:功能增益 性离子通道病和功能削弱性离子通道病等; • 根据离子通道病变累及的系统可分为:神经肌肉 系统离子通道病(如钾通道突变所致的BFNC （benign familial neonatal convulsions ） 等) 、心血管系统离子通道病(如长Q T 综合征) 、 泌尿系统离子通道病(如Bartter 综合征) 、呼吸 系统离子通道病(如肺囊性纤维化等) 等。
3、钙通道病钙离子通道广泛存在于机体的不 同类型组织细胞中, 参与神经、肌肉、分泌、 生殖等系统的生理过程。已经发现的钙通道 病有家族性偏瘫型偏头痛、低钾型周期性瘫 痪、共济失调、肌无力综合征等。 4、氯通道病：氯离子通道广泛分布于机体的 兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线 粒体、内质网等细胞器的质膜, 在细胞兴奋 性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和 细胞器酸化等方面具有重要作用。已经发现 的氯通道病有先天性肌强直、隐性遗传全身 性肌强直、囊性纤维化病、遗传性肾结石病。
离子通道病(channelopathy)
• 编码离子通道亚单位的基因发生突变/ 表达异常 或体内出现针对通道的病理性内源性物质时,使 通道的功能出现不同程度的削弱或增强,从而导 致机体整体生理功能的紊乱,出现某些先天性和 后天获得性疾病。 • 可分为先天性离子通道病 (geneticchannelopathy) 和获得性离子通道病 ( acquiredchannelopathy) ,其中后者既可由基 因表达异常引起,又可由出现抗体等物质导致。
Drugs targeting ion channels
1、作用于钠通道的药物 ▲绝大多数钠通道为电压门控性通道，主要是 维持细胞膜的兴奋性和传导性。 ▲分布密度不等，每平方微米几百个到几千个。 ▲重要特性：对钠高度选择性、电压依赖性、 激活和失活速度快 ▲ 有激活闸门、失活闸门、电压感受器
• 药物有3类： 钠通道阻滞剂：河豚素（TTX）、甲藻毒素 等 促进激活的药物：箭毒蛙毒素、藜芦碱等 促进失活的药物：局麻药、聚L-精氨酸等 阻滞或促进钠通道失活的药物抑制快钠内 流，促进激活或抑制失活的药物增大钠内 向电流。
• 离子通道存在于所有的细胞中, 参与包 括心脏起博在内的许多重要生命过程,而 且是药物发挥作用的主要靶分子之一。 • 药物可以与离子通道结合产生药理效应 或副作用。因此, 美国食品和药物管理 局(F D A ) 要求测试新药通过作用离子 通道特别是心肌细胞离子通道可能产生 的副作用。
• 离子通道是由蛋白质单体或多聚复合体 构成的一种亲水性孔道，有选择性, 不同 的离子各自具有高度专一的通道, 根据通 道所特异通透的离子来命名, 例如钠通道、 钾通道、钙通道、氯通道等。 • 有些离子通道是自发性持续开放的, 有些 是受到神经递质或者电位变化等外部刺 激而瞬间打开的。如GPCR偶联的通道。 • 根据离子的带电性质,又可将其分为阳离 子通道和阴离子通道。������
• 钾通道：一种广泛存在于细胞膜上的钾离子 选择性通过的蛋白复合体,在结构和功能上形 成通道的一大家庭。钾离子通道一般可分为 四个基本类型:电压门控钾通道(Voltage gated K+ Channels ,KV) 、钙激活钾通道 (Calcium - activated K+ Channels ,KCa) 、 三磷酸腺苷敏感性钾通道(ATP – Sensitive K+ Channels ,KATP) . • 电压门控钾通道又分为：内向整流钾离子通 道( Inward rectifier K+ Channds ,Kir)、延 迟外向整流钾通道、瞬时外向钾通道。
▲ 电压门控钙通道(VGC) 分为L 型(Long - lasting) 、 N 型(No - Long lasting ,non - tsansient) 、T 型 (Transient) 和P/ Q 四个亚型. • L 型通道：电导较大、失活慢、持续时间长、需要强 的去极化才能激活,在心血管、内分泌和神经等多种 组织中表达,参与电- 收缩耦联和调控代谢。 • T型通道：电导小、失活快、弱的去极化电流即能激 活,它主要分布在心脏和血管平滑肌,触发起搏电活动。 • N 型通道：失活较快、需强的去极化电流激活,目前 仅在神经组织中发现,主要触发交感神经递质的释放。 • P/ Q 通道：具有相同的α1 亚单位(α1A) 统称为P/ Q 型钙通道。 P/ Q 型钙通道在神经递质释放过程中有 重要作用。
（3）机械门控性又称机械敏感性离子通 道是一类感受细胞膜表面应力变化, 实现胞外机械信号向胞内转导的通道, 根据通透性分为离子选择性和非离子 选择性通道, 根据功能作用分为张力 激活型和张力失活型离子通道。
此外, 还有细胞器离子通道,如广泛分布于 哺乳动物细胞线粒体外膜上的电压依赖性阴 离子通道,位于细胞器肌质网或内质网,膜上 的受体通道、受体通道。
离子通道的特性
1、选择性：指一种通道优先让某种离子通过, 而另一些离子则不容易通过该种通道的特性。 例如钠通道开放时, 钠离子可通过, 而钾离子 则不能通过。 2、开关性：离子通道存在两种状态, 即开放和 关闭状态。多数情况时, 离子通道是关闭的, 只在一定的条件下开放。通道由关闭状态转 为开放的过程称为激活, 由开放转为关闭状态 的过程称为失活。通道的开放与激活过程有 一定的速率, 通常很快, 以毫秒(ms) 计算。
ION CHANNELS
• 维持内环境处于稳定状态是机体执行正常生 理功能的必要条件, 而这种状态的维持有赖 于细胞内外离子浓度的动态平衡。������ • 生物体所有活细胞, 其细胞内液和细胞外液 中钠离子和钾离子的浓度有很大不同。如神 经细胞生理条件下细胞内钾离子浓度约为胞 外的30倍, 而膜外的钠离子浓度约为膜内的 12 倍，这种存在于细胞膜两侧带电离子分布 的不均匀性, 是跨细胞膜离子电流和细胞电 信号产生的基础。������
2、作用于钾通道的药物 • 钾通道分布广泛，有数十种类型； （1）瞬时外向钾通道：广泛存在心肌细胞 生理特性：电压依赖性、时间依赖性、频率依赖 性、失活。表现为瞬时外向电流（Ito），随后 关闭。 Ito是参与心肌复极主要离子流。 （2）延迟外向整流钾通道：延迟外向整流钾通道 电流(Ik)可分为快激活整流钾电流(Ikr)和慢激活 整流钾电流(Iks) 生理特性：延迟整流性、时间依赖性、电压依赖 性。参与心肌动作到位复极化过程，是抗心律 失常药物作用重要分子靶标，如Ⅲ类抗心律失 常药胺碘酮等
疾病中的离子通道改变
• 病变中的离子通道改变是指由于某一疾病或药物引起某 一种或几种离子通道的数目、功能甚至结构变化。 如老年性痴呆症（AD）：大量的研究发现患者体内的一 些内源性致病物质如β淀粉样蛋白、β淀粉样蛋白前体、 早老素蛋白 与钾通道、钙通道功能异常密切相关, 可能 通过影响钾通道、钙通道的本身结构和或调节过程等, 参与患者早期记忆损失、认知功能下降等症状的出现。 如脑缺血：缺血后能量代谢紊乱, 细胞内ATP合成下降, 突触间隙的谷氨酸剧增, 谷氨酸作用NMDA受体, 引起受 体依赖性钙通道开放, 钙内流增加, 导致神经细胞内钙超 载谷氨酸还可经非NMDA途径使钠通道开放, 引起钠内 流增加, 随即引起氯和水内流, 导致神经细胞急性渗透性 肿胀。
离子通道的分类
离子通道的开放和关闭, 称为门控。根据门控机 制的不同, 将离子通道分为三大类： （1）电压门控性, 又称电压依赖性或电压敏感性 离子通道：因膜电位变化而开启和关闭, 以最 容易通过的离子命名, 如钾、钠、钙、氯通道 四种主要类型, 各型又分若干亚型。 （2）配体门控性又称化学门控性离子通道由递 质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而 开启, 以递质受体命名, 如乙酰胆碱受体通道、 谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等非选择 性阳离子通道一系由配体作用于相应受体而开 放, 同时允许钠、钙 或钾通过。