新型Apelin受体内源性受体激动剂Elabela
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与 Ａｐｅｌｉｎ十分类似，ＥＬＡ 最初是以５４个氨基酸前 蛋 白 （ＥＬＡ－５４）的形式表达的，含有１个 信 号 肽，一 旦 去 除 该 信 号 肽，就形 成 了 ３２ 个 残 基 肽 ＥＬＡ－３２。ＥＬＡ－３２ 的 残 基 肽 还 可 以被进 一 步 加 工 成 较 短 的 ＥＬＡ－１１ 亚 型，所 以 ＥＬＡ 包 括 ＥＬＡ－５４、ＥＬＡ－３２、ＥＬＡ－１１等３种亚型，其中 ＥＬＡ－３２是其成 熟形式 。在脊椎动物中，ＥＬＡ－１１的序列高度保守［９］。
近几年，有研究发现，ＥＬＡ 也 称 为 Ｔｏｄｄｌｅｒ，是 一 种 重 要 的心脏发育肽，在成 人 心 血 管 系 统 中 广 泛 表 达，定 位 于 血 管 内皮和血浆，通过 Ｇ 蛋白偶联的 ＡＰＪ起 作 用。 于 ２０１３ 年 第 １次发现 ＥＬＡ。研 究 显 示，ＥＬＡ 在 成 年 哺 乳 动 物 系 统 早 期 细胞迁移、分化、胃泌素分泌、心脏发育以及心血管功 能 等 方 面 发 挥 着 一 定 的 作 用 。 ［４－８］
科大学海军临床学院 通 信 ห้องสมุดไป่ตู้ 者 ：陈 宇 ，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｃｈｅｎｍｄ＠１２６．ｃｏｍ
蛋 白 的 Ｃ 端 区 域 ，该 片 段 是 受 体 激 活 所 必 需 的 。 ［８－９］ 这 ２ 个 家庭 Ｆ 肽也表现出类似的氨基酸组成，特别是在最 保 守 的 Ｃ 端区域。因此，Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ 有 可 能 在 Ｃ－末 端 形 成 类 似 的 构象与受体结合，但通过不 同 的 机 制，调 节 ＡＰＪ的 活 性。 与 Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统相比，ＥＬＡ／Ａｐｌｎｒ轴主要作用于 胚 胎 发 育， Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统在不同的生理和病 理 过 程 中 具 有 丰 富 的 生 物 学 功 能 。 ［１０－１３］
１９９３年被 ＯＤｏｗｄ 等 发 现 的 ＡＰＪ 一 直 是 孤 儿 受 体 蛋 白，直 到 １９９８ 年 Ｔａｔｅｍｏｔｏ 等 发 现 了 ＡＰＪ 的 第 一 个 配 体———Ａｐｅｌｉｎ。Ａｐｅｌｉｎ是由７７个残基前蛋白经 Ｎ 端 信 号 肽 切割得到的５５个氨基酸 Ａｐｅｌｉｎ－５５，再 被 进 一 步 加 工 成 较 短 的生物活性 Ｃ－末端 Ａｐｅｌｉｎ－１３。Ａｐｅｌｉｎ涉及到各种生理和 病 理过程中，包括心血 管 系 统 的 强 性 肌 力 调 节、能 量 代 谢 和 肥 胖 、正 常 生 理 和 肿 瘤 形 成 过 程 中 的 血 管 生 成 等 。 ［１－３］
人类 ＥＬＡ 由第４染 色 体 上 的 ３ 个 外 显 子 组 成，产 生 １ 个转录本，被称 为 非 编 码 ＲＮＡ。然 而，Ｃｈｎｇ等［４］发 现，该 基 因含有 １个保守的 开 放 阅 读 框 架，可 表 达 由 ５４ 个 氨 基 酸 组 成的保守的脊 椎 动 物 蛋 白 （Ａａ），由 分 泌 信 号 组 成。 人 类 成 熟 ＥＬＡ 序 列 为 Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｔｈｒ－Ｍｅｔ－Ａｒｇ－ Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－ Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ。
Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ 的所有生物活性异构体都保留了相应前
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０１２６．２０１９．０３．０２４ 基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１３７０２３８） 作者单位：１０００４８ 北京，解放军总医院 第 六 医 学 中 心 心 内 科 安 徽 医
１ Ｅｌａｂｅｌａ（ＥＬＡ）背 景 Ａｐｅｌｉｎ系统包括 Ａｐｅｌｉｎ 受 体 （ＡＰＪ）、Ａ 类 Ｇ 蛋 白 偶 联
受体和 ２个肽配体 Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ。Ａｐｅｌｉｎ系统在心血 管 系 统中发挥着重要的 作 用，参 与 调 节 心 脏 和 血 管 功 能、心 脏 发 育和血管平滑肌细胞增殖，可以作为一个潜在的治疗 心 血 管 相关疾病的靶点。Ａｐｅｌｉｎ系 统 通 过 不 同 的 信 号 途 径 影 响 各 种细胞凋亡疾病和炎症的氧化应激作用，还可能具有 部 分 抗 肿瘤作用。
Ｈｏ等 研 ［１４］ 究表明，ＥＬＡ 是 人 胚 胎 干 细 胞 （ｈＥＳＣ）产 生 的一种内源性肽激 素，通 过 磷 脂 酰 肌 醇 ３－激 酶／蛋 白 激 酶 Ｂ （ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）信号以旁 分 泌 方 式 激 活 支 持 自 我 更 新；ＥＬＡ 促 进 细 胞 周 期 进 程 和 蛋 白 翻 译 ，通 过 激 活 转 化 生 长 因 子 β （ＴＧＦ－β）信 号 通 路，防 止 细 胞 凋 亡，促 进 内 皮 细 胞 分 化。 ＥＬＡ 是心脏发育所需的一种肽类激素，通过 ＡＰＪ发出信 号。 ｈＥＳＣ 大量 分 泌 ＥＬＡ，ＥＬＡ 不 表 达 ＡＰＪ［１４］。 有 研 究 显 示， ＥＬＡ 信号以旁 分 泌 的 方 式 在 ｈＥＳＣ 中 保 持 自 我 更 新，通 过 一种由 ＲＮＡ 指导 Ｃａｓ９核酸酶 对 靶 向 基 因 进 行 编 辑 的 技 术 介导的缺失、小发卡 ＲＮＡ 或 中 和 抗 体 对 ＥＬＡ 的 抑 制 作 用， 导致 ｈＥＳＣ 生 长 下 降、细 胞 死 亡 和 多 能 性 丧 失。ＥＬＡ 脉 冲 ｈＥＳＣ 的全局磷蛋白组学 和 转 录 分 析 表 明，它 激 活 细 胞 存 活 所需的 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信 号 通 路 中 丝 氨 酸－苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 Ｃ１ 复合体。ＥＬＡ 可以促进ｈＥＳＣ 周期进展和蛋白翻译，阻断应 激诱导的细胞凋亡。胰岛素和 ＥＬＡ 在 ｈＥＳＣ 培 养 液 中 有 部 分重叠的功能，但 只 有 ＥＬＡ 才 能 增 强 ｈＥＳＣ 向 内 胚 层 方 向 分化的主要 ＴＧＦ－β通 路。 所 以 ＥＬＡ 通 过 另 一 种 细 胞 表 面 受体发挥作用，是人类胚胎和 ｈＥＳＣ 中 促 进 生 长 和 多 能 的 内 源性分泌生 长 因 子 。 ［１５］ 综 上 所 述，ｈＥＳＣ 产 生 的 ＥＬＡ 具 有 维持自我更新状态和使 ｈＥＳＣ 趋向 中 胚 层 谱 系 的 双 重 功 能。 一方面，ＥＬＡ 激活自分泌／旁分泌 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路， 促进细胞周期进程和最佳蛋白翻译，阻止细胞应激诱 导 的 凋 亡，支持人胚胎干细胞自我 更 新。另 一 方 面，ＥＬＡ 通 过 增 强 ＴＧＦ－β途径启 动 ｈＥＳＣ 向 内 皮 分 化。ＥＬＡ 只 促 进 ｈＥＳＣ 生 长 ，不促进其他分化的细胞 类 型。在 这 两 个 过 程 中，ＥＬＡ 可 能通过与未知受体的 结 合 发 挥 作 用，因 为 在 未 分 化 的 ｈＥＳＣ 中，ＡＰＪ不是 ＥＬＡ 的 受 体，此 外 他 们 还 阐 明 ＡＰＪ对 在 中 胚 层 细 胞 中 使 细 胞 表 面 与 ＥＬＡ 结 合 是 必 要 的 。 ［１４－１７］ ２ ＥＬＡ 生物学效应 ２．１ 心 脏 ＥＬＡ 主 要 存 在 于 ｈＥＳＣ，在 人 血 管 内 皮 和 血 浆 中的也有所表达。有实验通过终止其在早期胚胎发育中的 作用，斑马鱼产生了隐性的、功能缺失的突变型 ＥＬＡ 等 位 基 因，形成了一个不成熟的 ＥＬＡ 蛋白，该实验结果的一个明显
中华老年心脑血管病杂志２０１９年３月 第２１卷 第３期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｍａｒ ２０１９，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．３
· ３１７ ·
·综述·
新型 Ａｐｅｌｉｎ受体内源性受体激动剂 Ｅｌａｂｅｌａ
秦 欣 宇 ，陈 宇
关 键 词 ：受 体 ，Ｇ－蛋 白 偶 联 ；肌 ，平 滑 ，血 管 ；细 胞 增 殖 ；细 胞 凋 亡 ；转 化 生 长 因 子 β
近几年，有研究发现，ＥＬＡ 也 称 为 Ｔｏｄｄｌｅｒ，是 一 种 重 要 的心脏发育肽，在成 人 心 血 管 系 统 中 广 泛 表 达，定 位 于 血 管 内皮和血浆，通过 Ｇ 蛋白偶联的 ＡＰＪ起 作 用。 于 ２０１３ 年 第 １次发现 ＥＬＡ。研 究 显 示，ＥＬＡ 在 成 年 哺 乳 动 物 系 统 早 期 细胞迁移、分化、胃泌素分泌、心脏发育以及心血管功 能 等 方 面 发 挥 着 一 定 的 作 用 。 ［４－８］
科大学海军临床学院 通 信 ห้องสมุดไป่ตู้ 者 ：陈 宇 ，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｃｈｅｎｍｄ＠１２６．ｃｏｍ
蛋 白 的 Ｃ 端 区 域 ，该 片 段 是 受 体 激 活 所 必 需 的 。 ［８－９］ 这 ２ 个 家庭 Ｆ 肽也表现出类似的氨基酸组成，特别是在最 保 守 的 Ｃ 端区域。因此，Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ 有 可 能 在 Ｃ－末 端 形 成 类 似 的 构象与受体结合，但通过不 同 的 机 制，调 节 ＡＰＪ的 活 性。 与 Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统相比，ＥＬＡ／Ａｐｌｎｒ轴主要作用于 胚 胎 发 育， Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ系统在不同的生理和病 理 过 程 中 具 有 丰 富 的 生 物 学 功 能 。 ［１０－１３］
１９９３年被 ＯＤｏｗｄ 等 发 现 的 ＡＰＪ 一 直 是 孤 儿 受 体 蛋 白，直 到 １９９８ 年 Ｔａｔｅｍｏｔｏ 等 发 现 了 ＡＰＪ 的 第 一 个 配 体———Ａｐｅｌｉｎ。Ａｐｅｌｉｎ是由７７个残基前蛋白经 Ｎ 端 信 号 肽 切割得到的５５个氨基酸 Ａｐｅｌｉｎ－５５，再 被 进 一 步 加 工 成 较 短 的生物活性 Ｃ－末端 Ａｐｅｌｉｎ－１３。Ａｐｅｌｉｎ涉及到各种生理和 病 理过程中，包括心血 管 系 统 的 强 性 肌 力 调 节、能 量 代 谢 和 肥 胖 、正 常 生 理 和 肿 瘤 形 成 过 程 中 的 血 管 生 成 等 。 ［１－３］
人类 ＥＬＡ 由第４染 色 体 上 的 ３ 个 外 显 子 组 成，产 生 １ 个转录本，被称 为 非 编 码 ＲＮＡ。然 而，Ｃｈｎｇ等［４］发 现，该 基 因含有 １个保守的 开 放 阅 读 框 架，可 表 达 由 ５４ 个 氨 基 酸 组 成的保守的脊 椎 动 物 蛋 白 （Ａａ），由 分 泌 信 号 组 成。 人 类 成 熟 ＥＬＡ 序 列 为 Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ｐｒｏ－Ｖａｌ－Ａｓｎ－Ｌｅｕ－Ｔｈｒ－Ｍｅｔ－Ａｒｇ－ Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｌｅｕ－Ａｒｇ－Ｌｙｓ－Ｈｉｓ－Ａｓｎ－Ｃｙｓ－Ｌｅｕ－Ｇｌｎ－Ａｒｇ－Ａｒｇ－Ｃｙｓ－ Ｍｅｔ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｈｉｓ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｖａｌ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ。
Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ 的所有生物活性异构体都保留了相应前
ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００９－０１２６．２０１９．０３．０２４ 基 金 项 目 ：国 家 自 然 科 学 基 金 （８１３７０２３８） 作者单位：１０００４８ 北京，解放军总医院 第 六 医 学 中 心 心 内 科 安 徽 医
１ Ｅｌａｂｅｌａ（ＥＬＡ）背 景 Ａｐｅｌｉｎ系统包括 Ａｐｅｌｉｎ 受 体 （ＡＰＪ）、Ａ 类 Ｇ 蛋 白 偶 联
受体和 ２个肽配体 Ａｐｅｌｉｎ和 ＥＬＡ。Ａｐｅｌｉｎ系统在心血 管 系 统中发挥着重要的 作 用，参 与 调 节 心 脏 和 血 管 功 能、心 脏 发 育和血管平滑肌细胞增殖，可以作为一个潜在的治疗 心 血 管 相关疾病的靶点。Ａｐｅｌｉｎ系 统 通 过 不 同 的 信 号 途 径 影 响 各 种细胞凋亡疾病和炎症的氧化应激作用，还可能具有 部 分 抗 肿瘤作用。
Ｈｏ等 研 ［１４］ 究表明，ＥＬＡ 是 人 胚 胎 干 细 胞 （ｈＥＳＣ）产 生 的一种内源性肽激 素，通 过 磷 脂 酰 肌 醇 ３－激 酶／蛋 白 激 酶 Ｂ （ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ）信号以旁 分 泌 方 式 激 活 支 持 自 我 更 新；ＥＬＡ 促 进 细 胞 周 期 进 程 和 蛋 白 翻 译 ，通 过 激 活 转 化 生 长 因 子 β （ＴＧＦ－β）信 号 通 路，防 止 细 胞 凋 亡，促 进 内 皮 细 胞 分 化。 ＥＬＡ 是心脏发育所需的一种肽类激素，通过 ＡＰＪ发出信 号。 ｈＥＳＣ 大量 分 泌 ＥＬＡ，ＥＬＡ 不 表 达 ＡＰＪ［１４］。 有 研 究 显 示， ＥＬＡ 信号以旁 分 泌 的 方 式 在 ｈＥＳＣ 中 保 持 自 我 更 新，通 过 一种由 ＲＮＡ 指导 Ｃａｓ９核酸酶 对 靶 向 基 因 进 行 编 辑 的 技 术 介导的缺失、小发卡 ＲＮＡ 或 中 和 抗 体 对 ＥＬＡ 的 抑 制 作 用， 导致 ｈＥＳＣ 生 长 下 降、细 胞 死 亡 和 多 能 性 丧 失。ＥＬＡ 脉 冲 ｈＥＳＣ 的全局磷蛋白组学 和 转 录 分 析 表 明，它 激 活 细 胞 存 活 所需的 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信 号 通 路 中 丝 氨 酸－苏 氨 酸 蛋 白 激 酶 Ｃ１ 复合体。ＥＬＡ 可以促进ｈＥＳＣ 周期进展和蛋白翻译，阻断应 激诱导的细胞凋亡。胰岛素和 ＥＬＡ 在 ｈＥＳＣ 培 养 液 中 有 部 分重叠的功能，但 只 有 ＥＬＡ 才 能 增 强 ｈＥＳＣ 向 内 胚 层 方 向 分化的主要 ＴＧＦ－β通 路。 所 以 ＥＬＡ 通 过 另 一 种 细 胞 表 面 受体发挥作用，是人类胚胎和 ｈＥＳＣ 中 促 进 生 长 和 多 能 的 内 源性分泌生 长 因 子 。 ［１５］ 综 上 所 述，ｈＥＳＣ 产 生 的 ＥＬＡ 具 有 维持自我更新状态和使 ｈＥＳＣ 趋向 中 胚 层 谱 系 的 双 重 功 能。 一方面，ＥＬＡ 激活自分泌／旁分泌 ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ信号转导通路， 促进细胞周期进程和最佳蛋白翻译，阻止细胞应激诱 导 的 凋 亡，支持人胚胎干细胞自我 更 新。另 一 方 面，ＥＬＡ 通 过 增 强 ＴＧＦ－β途径启 动 ｈＥＳＣ 向 内 皮 分 化。ＥＬＡ 只 促 进 ｈＥＳＣ 生 长 ，不促进其他分化的细胞 类 型。在 这 两 个 过 程 中，ＥＬＡ 可 能通过与未知受体的 结 合 发 挥 作 用，因 为 在 未 分 化 的 ｈＥＳＣ 中，ＡＰＪ不是 ＥＬＡ 的 受 体，此 外 他 们 还 阐 明 ＡＰＪ对 在 中 胚 层 细 胞 中 使 细 胞 表 面 与 ＥＬＡ 结 合 是 必 要 的 。 ［１４－１７］ ２ ＥＬＡ 生物学效应 ２．１ 心 脏 ＥＬＡ 主 要 存 在 于 ｈＥＳＣ，在 人 血 管 内 皮 和 血 浆 中的也有所表达。有实验通过终止其在早期胚胎发育中的 作用，斑马鱼产生了隐性的、功能缺失的突变型 ＥＬＡ 等 位 基 因，形成了一个不成熟的 ＥＬＡ 蛋白，该实验结果的一个明显
中华老年心脑血管病杂志２０１９年３月 第２１卷 第３期 Ｃｈｉｎ Ｊ Ｇｅｒｉａｔｒ Ｈｅａｒｔ Ｂｒａｉｎ Ｖｅｓｓｅｌ Ｄｉｓ，Ｍａｒ ２０１９，Ｖｏｌ ２１，Ｎｏ．３
· ３１７ ·
·综述·
新型 Ａｐｅｌｉｎ受体内源性受体激动剂 Ｅｌａｂｅｌａ
秦 欣 宇 ，陈 宇
关 键 词 ：受 体 ，Ｇ－蛋 白 偶 联 ；肌 ，平 滑 ，血 管 ；细 胞 增 殖 ；细 胞 凋 亡 ；转 化 生 长 因 子 β