晚期乳腺癌研究前沿速递：三阴性乳腺癌治疗方案

晚期乳腺癌研究前沿速递：三阴性乳腺癌治疗方案

三阴性乳腺癌（TNBC）号称乳腺癌中“最难啃的硬骨头”，这类乳腺癌占所有乳腺癌病理类型的10.0%～20.8%。三阴性其实指的就是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和原癌基因HER2均为阴性的乳腺癌，如果在报告单上我们看到ER/PR/HER2都为（-），那么就是三阴性。这么难治的乳腺癌到底如何治疗呢？让我们一起来了解一下三阴性乳腺癌的最新疗法。

KEYNOTE-355试验

KEYNOTE-355试验是一项随机、双盲3期研究，比较了帕博利珠单抗联合化疗和安慰剂联合化疗一线治疗转移性三阴性乳腺癌患者的疗效。所有患者按照2:1的比例进行随机分组，试验组（n=566）接受200mg的帕博利珠单抗（每三周静脉注射一次）+化疗；对照组（n=281）接受安慰剂+化疗。化疗方案：白蛋白紫杉醇100mg/㎡，每4个周期的第1/8/15天进行静脉注射；紫杉醇90mg/㎡，每4个周期的第1/8/15天进行静脉注射；吉西他滨1000mg/㎡+卡铂AUC2，每3个周期的第1/8天进行静脉注射。

主要入选标准为既往未经过治疗的局部复发无法进行手术或转移性TNBC；距离首次复发治疗完成时间≥6个月； ECOG评分 0-1；无活动性的CNS（中枢神经系统）转移。分层因素为化疗方案、肿瘤PD-L1表达（CPS≥1vs ＜1）、既往新辅助或辅助治疗时是否接受过相同的化疗。

试验的主要终点为PFS（无进展生存期）、PD-L1阳性人群(CPS ≥10 和CPS ≥1)及ITT人群的OS（总生存期）；次要终点为ORR （客观缓解率）、DOR（缓解持续时间）、DCR（疾病控制率）以及安全性。

试验结果显示：

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC，显著提高CPS≥10人群的OS （23个月vs 16.1个月, HR 0.73, p=0.0093）。帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善CPS≥1人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群中OS获益不明显（17.6个月 vs 16.0个月, HR 0.86, p=0.0563）。

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗mTNBC未改善ITT人群的OS。帕博利珠单抗联合化疗在ITT人群中OS获益不明显（17.2个月vs 15.5个月, HR 0.89）。亚组分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗仅在CPS≥10人群的OS有显著获益；帕博利珠单抗联合化疗在CPS≥1人群和ITT人群的OS均无显著获益。

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 PFS。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的PFS （9.7个月vs 5.6个月， HR 0.66）。

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高ORR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的ORR （52.7% vs 40.8%）。

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高DCR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DCR （65.0% vs 54.4%）。

帕博利珠单抗联合化疗一线治疗提高CPS≥10 DOR。帕博利珠单抗联合化疗显著提高CPS≥10人群的DOR （12.8% vs 7.3%）。

安全性：

帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组3-5级不良反应发生率为68.1% vs 66.9%，发生率≥20%不良反应主要包括贫血、中性粒细胞减少、恶心、脱发、疲劳、中性粒细胞计数降低、ALT升高。3-5级免疫相关不良事件发生率为5.3% vs 0%，主要包括甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、肺炎、结肠炎、严重皮肤反应。整体耐受性良好，与已知安全性一致。

试验总结：

KEYNOTE-355研究表明，与化疗组相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥10）mTNBC患者的PFS和OS均具有统计学意义和临床意义的改善，达到双重主要研究终点；患者亚组分析中观察到一致结果；关键次要终点ORR、DCR、DOR的结果均有利于帕博利珠单抗联合化疗；安全性与各方案已知的安全性特征一致，无新的安全性问题；这些结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为新标准治疗方案用于肿瘤表达PD-L1（CPS≥10）的局部复发不可切除或转移性TNBC患者。

samuraciclib(CT7001) CDK7抑制剂在晚期实体恶性肿瘤患者中首次人体试验

CDK7是一个关键激酶：可以调节细胞分裂；控制致癌基因转录；调控核受体功能，尤其是雌激素受体。CT7001是一种小分子口服、选择性CDK7抑制剂。

关于samuraciclib(CT7001) 的首次人体试验，主要包括1A阶段：晚期/转移非血液性恶性肿瘤认为不适合接受标准治疗；以及1B和2阶段：包含特殊肿瘤类型。试验的主要终点为安全性/耐受性，PK（药物动力学）,MBAD,MTD（最大耐受剂量）和抗肿瘤活性。

在1A阶段，总共分为5个剂量队列，队列1（N=6）120mg OD，队列2（N=7）240mg OD，队列3（N=6）480mg OD，队列4（N=6）360mg OD，队列5（N=8）180mg OD。

其中，在配对活检队列中，6例接受剂量为360mg OD，5例接受剂量为240mg OD。

研究结果显示：

在120mg-480mg所有剂量下，CT7001暴露（Cmax和AUC）与剂量程正比，与时间无关。半衰期≈75小时允许OD给药，Cmax 较低。高量分布表明自组织/肿瘤中积累。高脂餐未对总体暴露产生影响。CDK1/2和pPolll肿瘤水平的明显降低提供了靶点参与和机制的证据。

DCR(CR+PR+SD)为53%（19/36）：240mg DCR为60%（6/10），360mgDCR为64%（7/11）；TNBC扩展队列观察到长期疾病控制。

安全性：

常见与治疗相关不良事件（≥10%）包括：腹泻、呕吐、恶心、疲劳、食欲下降和腹痛。最大耐受剂量为360mg OD；AE多为低级别胃肠道事件；胃肠道DLTs发生在480mg OD；无中性粒细胞减少或脱发；2例患者因直肠癌和胰腺癌进展导致死亡。