铁死亡在索拉非尼治疗肝癌中的作用及机制 陈 翔

Ｒｏｌｅ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ
， ， ， （ ， ’ ， ＣＨＥＮ Ｘｉａｎｇ ＷＥＮ Ｄｉｇｕａｎｇ ＹＯＵ Ｙｕ ｅｔ ａｌ． Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ Ｆｏｕｒｔｈ Ｐｅｏｐｌｅ ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｃｈｏｎｇｑｉｎｇ ， ） ４０００１４ Ｃｈｉｎａ
： ； ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ ｌｉｖｅｒ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ ｃｅｌｌ ｄｅａｔｈ ａｕｔｏｐｈａｇｙ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ
肝癌是全球病死率排名第４ 的恶性肿瘤，肝细胞癌（ＨＣＣ） １ 索拉非尼治疗肝癌
是最常见的肝癌类型。肝硬化是其主要危险因素，主要由病毒 索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，具有抗多种肿瘤的活
药机制中也扮演重要角色，铁死亡途径中的某些关键蛋白也可以用来提示索拉非尼效用及肝癌预后。 综述了铁死亡在索拉非尼治
疗肝癌中发挥的作用以及相关最新研究进展。
关键词：肝肿瘤； 细胞死亡； 自噬； 索拉非尼 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０１９ １０ － ２３１６ － ０４
１
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ｓｙｓｔｅｍｘｃ －
Ｎａ ＋
来的研究［２１］证实上述的死亡方式为细胞铁死亡，虽然其具体
ＴＴＣ３５ 和ＡＣＳＦ２ 等６ 个基因参与了细胞铁死亡的遗传调控，这
６ 个基因与铁蛋白沉积密切相关，而与其他形式的细胞死亡如
凋亡、坏死或自噬无关。这些研究提示铁死亡是一种有别于其
他细胞死亡的新的细胞死亡形式［１２］。然而，最近的一项研究
发现，铁死亡和自噬具有一些共同的机制，如自噬相关基因
ＢＥＣＮ１ 同时可以调节细胞铁死亡，核受体共激活因子４ 促进铁
上也扮演着重要的角色。
部分归因于其能诱导肿瘤细胞发生铁死亡；肿瘤细胞中普遍高
２ 铁死亡参与索拉非尼治疗肝癌的机制
表达ｓｙｓｔｅｍｘｃ － 轻链亚基ＳＬＣ７Ａ１１，通过阻断ＳＬＣ７Ａ１１ 能够诱
铁死亡是一种新发现的细胞死亡类型，不同于传统的凋亡 导肿瘤细胞发生铁死亡，从而抑制肿瘤生长［２３］；靶向抑制
， ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｏｎ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ａｔ ｔｈｅ ｓａｍｅ ｔｉｍｅ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｌｓｏ ｐｌａｙｓ ａｎ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｈｅ ｄｒｕｇ － ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｍｅｃｈａ ， ｎｉｓｍ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｓｏｍｅ ｋｅｙ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｃａｎ ａｌｓｏ ｂｅ ｕｓｅｄ ｔｏ ｉｎｄｉｃａｔｅ ｔｈｅ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ａｎｄ ｔｈｅ
索拉非尼的治疗中得到长期获益，大部分患者在使用索拉非尼 的ＳＨＡＲＰ 试验结果一致。基于这些临床试验结果，２００７ 年索
６ 个月后即出现获得性耐药，肝癌病情进展直至死亡，因此研究 拉非尼被ＦＤＡ 批准用于治疗晚期肝癌的一线用药［５］。索拉非
肝癌的索拉非尼耐药机制及寻找解决方法，能更好的造福广大 尼延长了晚期肝癌患者的生存时间，且相较于手术治疗对机体
ｔｈｅ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｔｉｍｅ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｃｅｎｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｈａｖｅ ｓｈｏｗｎ ｔｈａｔ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｓ ａｌｓｏ ａｎ ｉｎｄｕｃｅｒ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｎ ｈｅｐａｔｏｍａ ｃｅｌｌｓ ｐａｒｔｌｙ ｄｅｐｅｎｄｓ ｏｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ． Ｔｈｅ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ ｓｏｒａｆｅｎｉｂ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓｉｓ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ
： Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｈａｖｅ ｐｏｏｒ ｂａｓｉｃ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｄｕｅ ｔｏ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｐｔｉｏｎｓ． Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ｉｓ
， ｔｈｅ ｆｉｒｓｔ － ｌｉｎｅ ｄｒｕｇ ａｐｐｒｏｖｅｄ ｂｙ ＦＤＡ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｔ ｈａｓ ｍｕｌｔｉ － ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｃａｎ ｉｍｐｒｏｖｅ
摘要：晚期肝癌患者基础状况差，可供选择的治疗方式有限，预后不良。 索拉非尼作为被 ＦＤＡ 批准用于晚期肝癌治疗的一线用
药，具有多激酶抑制活性，能延长肝癌患者生存期。 近年来研究发现索拉非尼也是一种铁死亡诱导剂，其对肝癌细胞的毒性作用部
分依赖于诱导肿瘤细胞的铁死亡，通过促进索拉非尼诱导的铁死亡，能提高索拉非尼治疗肝癌的疗效，同时铁死亡在索拉非尼的耐
和坏死，被视为细胞内铁依赖性脂质过氧化物积累的结果。其 ＣＩＳＤ１ 的表达，可以增强细胞内线粒体脂质过氧化，从而诱导铁
特征性细胞学改变包括细胞收缩和线粒体膜密度升高［８］。铁 死亡发生，最终调控ＨＣＣ 的发展进程［２４］。这些研究均提示了
死亡在其命名之前已经被发现，２００３ 年一项大型的筛选多种化
学物质杀灭肿瘤细胞效应的试验中，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ
ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ． Ｔｈｉｓ ａｒｔｉｃｌｅ ｒｅｖｉｅｗｓ ｔｈｅ ｌａｔｅｓｔ ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｆｅｒｒｏｐｔｏｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｌｉｖｅｒ ｃａｎｃｅｒ ｗｉｔｈ ｓｏｒ ａｆｅｎｉｂ．
索拉非尼治疗肝癌的机制主要由于其多激酶抑制作用从而抑 长链家族成员４（ＡＣＳＬ４）也被发现是铁死亡发生的重要组成成
制肿瘤细胞增殖、血管生成和促进肿瘤细胞凋亡。但最新的研 分，能够通过影响细胞脂质代谢从而促进氧自由基累积诱发铁
究发现索拉非尼也能促使肝癌细胞发生铁死亡，而这种毒性作 死亡［１８］。目前铁死亡已经被发现参与多种疾病的病理过程，如
２． １ 铁死亡参与索拉非尼杀伤肝癌细胞 ２０１２ 年已经有研 究［２５］发现索拉非尼在体内外均能诱导ＨＣＣ 产生ＲＯＳ，同时 ＲＯＳ 能介导索拉非尼对ＨＣＣ 的杀伤作用，使用铁螯合剂去铁 胺消耗肝癌细胞内储存铁能减弱索拉非尼的细胞毒性作用，后
（ ）的调控 （图）。 是一种膜型 依赖 ＧＰＸ４
［ ］ １６ － １７
２３１７
， ） 、 、 ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＶＥＧＦＲ １ ＶＥＧＦＲ － ２ 积累而使细胞避免发生铁死亡，而当ＧＰＸ４ 受到抑制时，可导致
、 、 和 等。既往研究认为 ＶＥＧＦＲ － ３ ＰＤＧＦＲ － ｈ Ｆｌｔ － ３ ｃ － Ｋｉｔ ［７］ 细胞内ＲＯＳ 积累，从而诱发铁死亡。此外酰基辅酶Ａ 合成酶
状况差，缺乏手术指征，预后差。索拉非尼的出现，为晚期肝癌 次／ ｄ。索拉非尼组患者中位生存期为１０． ７ 个月，而安慰剂组
患者带来一线曙光，能够延长患者肝癌无进展生存期，增加患 则仅７． ９ 个月［３］。一项亚太地区的三期临床试验［４］也证实索
者存活率。但由于肝癌耐药性的存在，仅有部分肝癌患者能从 拉非尼可以延长晚期肝癌患者的中位生存期２． ３ 个月，与上述
用并不依赖于其多激酶抑制活性。通过诱导铁死亡，能增强索 脑卒中、自身免疫性疾病，以及恶性肿瘤包括肾癌、白血病、肺
拉非尼对肝癌细胞的杀伤作用，检测细胞铁死亡途径关键分子 癌、肝癌等。诱导肿瘤细胞死亡是一种新的抗癌策略，铁死亡
能有助于对肝癌患者使用索拉非尼的预后判断。对于索拉非 的发现，引起了肿瘤研究者们的注意［１９］。最新研究［２０］发现，通
等 发现 ［９］
ｅｒａｓｔｉｎ
蛋白能够诱导ＲＡＳ 突变的肿瘤细胞死亡，但这种死亡方式并不
同于传统的细胞凋亡和坏死。２００８ 年，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ 等［１０］又发现
了２ 个新化合物：ＲＳＬ３
和 ，具有与 ＲＳＬ５
ｅｒａｓｔｉｎ
相同的作用，同
铁死亡在肿瘤的发生发展及治疗中扮演了重要角色。近年来 研究发现铁死亡与索拉非尼治疗肝癌的的作用机制密切相关， 联合铁死亡诱导剂能增加索拉非尼对肝癌疗效，铁死亡也参与 了肝癌索拉非尼耐药，检测铁死亡途径某些关键蛋白能有助于 判断索拉非尼治疗预后。
时发现铁螯合剂、二铁氧胺ｂ － 甲烷磺酸盐、抗氧化剂及维生素
Ｅ 能够抑制该种细胞死亡方式并证实这种细胞死亡形式与细
胞内铁和活性氧（ＲＯＳ）有关。２０１２ 年，Ｓｔｏｃｋｗｅｌｌ 等［１１］使用“铁
死亡”一词来描述这种由铁依赖性脂质过氧化物累积引起的细
胞死亡。后期研究发现线粒体中ＲＰＬ８、ＩＲＥＢ２、ＡＴＰ５Ｇ３、ＣＳ、
２３１６
临床肝胆病杂志第 卷第 期 年 月 ， ， ３５ １０ ２０１９ １０ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｈｅｐａｔｏｌ Ｖｏｌ．３５ Ｎｏ．１０ Ｏｃｔ．２０１９
铁死亡在索拉非尼治疗肝癌中的作用及机制
陈 翔１，温迪光２，游 逾２，龚建平２
（１ 重庆市第四人民医院肝胆外科，重庆４０００１４； ２ 重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆４０００１０）
蛋白自噬增加细胞铁死亡，且有研究［１３ － １５］发现选择通过阻止
图１ 铁死亡发生机制
自噬也能抑制细胞铁死亡的发生。未来还需要更多的研究来 揭露铁死亡与自噬之间的关系。对于铁死亡的具体发生机制， 虽然目前尚未完全清楚，但研究已经发现细胞铁死亡主要受胱 氨酸－ 谷氨酸逆转运体（ｓｙｓｔｅｍｘｃ － ）和谷胱甘肽过氧化物酶４
非尼对于肝癌的治疗作用。
开始寻找提高索拉非尼效能的方法，其耐药性的机制、防治及
其生物标志物的研究也逐渐受到了研究者的重视［４］。最初索
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拉非尼仅被视作一种Ｒａｆ 激酶抑制剂，但在后来的实验研究中 发现索拉非尼也能抑制细胞表面酪氨酸激酶受体和ＲＡＦ ／ ＭＥＫ／ ＥＲＫ 通路下游的细胞内丝氨酸／ 苏氨酸激酶，其靶点包括 Ｒａｆ － 、１ Ｂ － Ｒａｆ Ｖ６００Ｅ、血管内皮细胞生长因子受体（ｖａｓｃｕｌａｒ
陈翔，等． 铁死亡在索拉非尼治疗肝癌中的作用及机制
感染（多为ＨＢＶ 或ＨＣＶ）或酒精性肝病导致，ＨＣＣ 复发率高，５ 性。根据一项国际随机对照试验，ＳＨＡＲＰ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ ＨＣＣ 评估
年存活率低［１］。尽管早期肝癌可行肿瘤切除、肝移植等手术治 随机化协议）收纳了６０２ 例从未接受过任何系统性治疗的晚期
疗，预后一般较好，但大多数肝癌患者发现时多为中晚期，基础 肝癌患者，随机分为２ 组分别服用索拉非尼或安慰剂４００ ， ｍｇ ２
尼的耐药机制，过去研究主要集中在信号通路的调节、自噬诱 过使用ＧＰＸ４ 抑制剂，能诱导已经发生间充质转化的多种耐药
导、间充质转化、微环境及表观遗传学改变与索拉非尼耐药的 肿瘤细胞铁死亡，从而抑制这些耐药肿瘤生长；也有研究［２１－ ］ ２２
关系上。然而最新研究的发现细胞铁死亡在索拉非尼耐药性 发现Ｐ５３ 基因作为经典的抑癌基因其抑制肿瘤生长的功能也
的肝癌患者，延长生存时间和改善生存质量［２］。铁死亡是一种 有更小的损害，为晚期肝癌患者带来了曙光。但由于不能完全
不同于传统的凋亡、坏死的新发现的细胞死亡方式，目前已经 抑制肝癌进展，仅能延长晚期肝癌患者数月生存时间和部分患
发现其在肿瘤包括肝癌中扮演了重要角色，并且也参与了索拉 者不能耐受大剂量索拉非尼治疗所带来的副作用［６］，研究者们