肿瘤分子靶向治疗PPT课件
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使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充： 按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿
瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的 分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案 综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤 处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联 合其他疗法，提高疗效。
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• 2000年人类基因组计划的突破，成为在分子 水平上理解机体器官以及分析与操纵DNA分 子的又一新里程碑，与之相应发展并衍生出 一系列现代生物学前沿技术如基因组学技术、 蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯 片技术。
7
• 1997年11月美国FDA批准Rituximab用于 治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向 治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床 的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较 好的社会与经济效益。
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Herceptin对放化疗失败的乳癌仍有较好的临床效 果。有研究显示用Tra- stuzumab治疗可致 P27KIP1和Rb相关蛋白P130产生，它们反过来又极 大的减少了经历S期细胞的数目，下调了HER2受体 的表达，抑制了肿瘤的生长，逆转了细胞因子耐受， 恢复了E-cadherin的表达水平，减少了VEGF的产生。 Herceptin与化疗药物有协同作用。
21
第二节 常见恶性肿瘤的靶向性治疗
22
一、肺癌的靶向治疗
23Βιβλιοθήκη Baidu
1.针对EGFR的靶向治疗
人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体， 表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受 体是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。肺癌患 者81%～93%表达EGFR，其中45%～70%为过度 表达。应用抗EGFR单克隆抗体或EGFR酪氨酸激酶 抑制剂来抑制EGFR，可以抑制细胞周期进展、血管 生成及化放疗后DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋 亡。
化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正 确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并 不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须 先检测后治疗，做到“有的放矢”。
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4. 个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受
性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤 的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方 案。
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一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点
• 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物 学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特 异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些 靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治 疗或导向治疗目的的疗法。
4
• 分子靶向治疗以病变细胞为靶点的治疗，相 对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有 “治本”功效。
• 特点：具有较好的分子选择性，能高效并选 择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤， 这正是传统化疗药无难以实现的目标。
5
二、肿瘤分子靶向治疗的发展
分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源 于20世纪80年代以来的重大进展，包括： 对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学 的深入了解； DNA重组技术的进展； 杂交瘤技术的广泛应用； 体外大容量细胞培养技术的成功； 计算机控制的生产工艺和纯化等。
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目前有三个药物已经批准用于临床：
ZD1839(iressa)，OSI-774(tarceva)和 Cetuximab (IMC-225)。前两个是结构相似 的喹唑啉类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂， 最后一个为针对EGFR细胞膜外结构域的单克 隆抗体。
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• 美罗华（rituximab）是第一个治疗CD20+的B细胞 性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失 败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿 主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒 作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤， 其作用与细胞周期无关。体外研究中还显示有诱导 凋亡的作用。
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5. 科学评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临 床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、 肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以 延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准， 根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探 索更趋合理的剂量、程序和组合。
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四、肿瘤分子靶向药物简介
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• Herceptin(Trastuzumab)是将人IgG1的稳定区和针 对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇 嵌合在一起的人源化单克隆抗体，主要针对HER2/neu表达的乳癌细胞。 Herceptin与Her-2受体结合后干扰后者的自身磷酸 化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活， 从而抑制肿瘤细胞的增生；在人体内诱导针对肿瘤细 胞的抗体介导的细胞毒效应。还能诱导ADCC杀伤活 性。
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三、肿瘤分子靶向治疗策略
1.寻找新的分子靶点
包括癌基因、抑癌基因、生长因子及 其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信 号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端 粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因 子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。
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图1 制
部分靶点作用机
10
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2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应
分子靶向治疗药物按药物本身的特点和性质 分为两类: • 单克隆抗体类:Rituximab(美罗华)、Herceptin(赫 赛汀)、IMC-C225(爱必妥)和Avastin等; • 小分子化合物类:Glivec(STI571，格列卫)、 ZD1839 (Iressa)、OSI774(Tarceva)等。
肿瘤的分子靶向治疗进展
1
第一节 肿瘤分子靶向治疗概述
2
分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展， 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。
靶向治疗分为三个层次：器官靶向，细胞靶 向，分子靶向。
分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次， 针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分，某一核苷 酸片断，或某一基因产物进行的治疗。
从以下几方面考虑： 与靶分子高特异结合； 与靶分子结合时呈高亲合力； 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；
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稳定的分子化学结构，有利于延长药物 在体内的半衰期；
与治疗对象有生物同源性，最大限度地 避免宿主的异种蛋白反应等。
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3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组
使用分子靶向药物个体化治疗的几点补充： 按每一例患者的基因序列和蛋白质功能信息，确定与肿
瘤发生、发展密切相关的分子靶点，选择对患者最佳的 分子靶向药物 与循证医学相结合精心设计和优化治疗方案 综合治疗是关键：由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤 处于控制状态，并不根治肿瘤，就要求靶向药物必须联 合其他疗法，提高疗效。
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• 2000年人类基因组计划的突破，成为在分子 水平上理解机体器官以及分析与操纵DNA分 子的又一新里程碑，与之相应发展并衍生出 一系列现代生物学前沿技术如基因组学技术、 蛋白质组学技术、生物信息学技术和生物芯 片技术。
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• 1997年11月美国FDA批准Rituximab用于 治疗某些NHL，真正揭开了肿瘤分子靶向 治疗的序幕。此后经美国FDA批准用于临床 的肿瘤分子靶向制剂已有十数种，取得了较 好的社会与经济效益。
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Herceptin对放化疗失败的乳癌仍有较好的临床效 果。有研究显示用Tra- stuzumab治疗可致 P27KIP1和Rb相关蛋白P130产生，它们反过来又极 大的减少了经历S期细胞的数目，下调了HER2受体 的表达，抑制了肿瘤的生长，逆转了细胞因子耐受， 恢复了E-cadherin的表达水平，减少了VEGF的产生。 Herceptin与化疗药物有协同作用。
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第二节 常见恶性肿瘤的靶向性治疗
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一、肺癌的靶向治疗
23Βιβλιοθήκη Baidu
1.针对EGFR的靶向治疗
人类肿瘤细胞表达高水平的生长因子及其受体， 表皮生长因子受体（EGFR）即ErbB酪氨酸激酶受 体是研究最深入的肿瘤生长因子受体之一。肺癌患 者81%～93%表达EGFR，其中45%～70%为过度 表达。应用抗EGFR单克隆抗体或EGFR酪氨酸激酶 抑制剂来抑制EGFR，可以抑制细胞周期进展、血管 生成及化放疗后DNA修复，同时增加肿瘤细胞的凋 亡。
化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）等技术正 确地寻找分子靶标。由于肿瘤的复杂性，并 不是同一种肿瘤可能有相同异常靶点，必须 先检测后治疗，做到“有的放矢”。
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4. 个体化治疗 根据具体病人的预期寿命、治疗耐受
性、期望生活质量、患者本人的愿望和肿瘤 的异质性等来设计具体的多学科综合治疗方 案。
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一、肿瘤分子靶向治疗的定义及特点
• 肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物 学基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特 异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些 靶分子特异结合的抗体、靶体等达到直接治 疗或导向治疗目的的疗法。
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• 分子靶向治疗以病变细胞为靶点的治疗，相 对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有 “治本”功效。
• 特点：具有较好的分子选择性，能高效并选 择性杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤， 这正是传统化疗药无难以实现的目标。
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二、肿瘤分子靶向治疗的发展
分子靶向治疗在临床治疗学中地位的确立源 于20世纪80年代以来的重大进展，包括： 对机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学 的深入了解； DNA重组技术的进展； 杂交瘤技术的广泛应用； 体外大容量细胞培养技术的成功； 计算机控制的生产工艺和纯化等。
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目前有三个药物已经批准用于临床：
ZD1839(iressa)，OSI-774(tarceva)和 Cetuximab (IMC-225)。前两个是结构相似 的喹唑啉类小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂， 最后一个为针对EGFR细胞膜外结构域的单克 隆抗体。
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• 美罗华（rituximab）是第一个治疗CD20+的B细胞 性恶性淋巴瘤有效、安全的单克隆抗体。对化疗失 败或复发患者，有效率达48%。它通过Fc段调动宿 主免疫活性细胞，诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒 作用(ADCC)和补体介导的细胞毒作用来杀伤肿瘤， 其作用与细胞周期无关。体外研究中还显示有诱导 凋亡的作用。
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5. 科学评价分子靶向治疗的疗效，进一步指导临 床用药 目前主要通过FDG-PET/CT、CT、MRI、 肿瘤标志物等检查方法评价疗效与预后。应以 延长肿瘤患者生存期和提高生活质量为金标准， 根据上述检测技术的检测结果，不断调整和探 索更趋合理的剂量、程序和组合。
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四、肿瘤分子靶向药物简介
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• Herceptin(Trastuzumab)是将人IgG1的稳定区和针 对Her-2受体胞外区的鼠源单克隆抗体的抗原决定簇 嵌合在一起的人源化单克隆抗体，主要针对HER2/neu表达的乳癌细胞。 Herceptin与Her-2受体结合后干扰后者的自身磷酸 化及阻碍异源二聚体形成，抑制信号传导系统的激活， 从而抑制肿瘤细胞的增生；在人体内诱导针对肿瘤细 胞的抗体介导的细胞毒效应。还能诱导ADCC杀伤活 性。
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三、肿瘤分子靶向治疗策略
1.寻找新的分子靶点
包括癌基因、抑癌基因、生长因子及 其受体、肿瘤血管生成因子、蛋白激酶及信 号传导通路，法尼基蛋白转移酶、端粒及端 粒酶、DNA拓扑异构酶、泛素化途径调控因 子、DNA引物酶、组蛋白去乙酰化酶等。
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图1 制
部分靶点作用机
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2. 设计理想的靶向抗肿瘤药物 开发一个成功的分子靶向抗肿瘤药物应
分子靶向治疗药物按药物本身的特点和性质 分为两类: • 单克隆抗体类:Rituximab(美罗华)、Herceptin(赫 赛汀)、IMC-C225(爱必妥)和Avastin等; • 小分子化合物类:Glivec(STI571，格列卫)、 ZD1839 (Iressa)、OSI774(Tarceva)等。
肿瘤的分子靶向治疗进展
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第一节 肿瘤分子靶向治疗概述
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分子靶向治疗是现代肿瘤治疗的突破性进展， 代表了肿瘤生物治疗的最新发展方向。
靶向治疗分为三个层次：器官靶向，细胞靶 向，分子靶向。
分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次， 针对肿瘤细胞内某一蛋白质部分，某一核苷 酸片断，或某一基因产物进行的治疗。
从以下几方面考虑： 与靶分子高特异结合； 与靶分子结合时呈高亲合力； 分子量小的靶向分子更容易在瘤组织内通透；
12
稳定的分子化学结构，有利于延长药物 在体内的半衰期；
与治疗对象有生物同源性，最大限度地 避免宿主的异种蛋白反应等。
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3. 分子靶向治疗前的寻靶工作 分子靶向治疗的实施首先需通过免疫组