应激性溃疡的发生机制及防治研究

应激性溃疡的发生机制及防治研究

邓响潮李燕舞王汝俊

=摘要>对应激性溃疡(S U)的发生机制、防治及研究进展作较全面的评述。认为以益气活血为治则,观察黄芪、三七有效部位及其配伍对内源性褪黑素(MT)及其受体的调节作用,是探讨益气活血中药对S U胃黏膜损伤预防机制的一个新的研究方向。

R esearch of the stress ulcer i n pathogenesy,prevention and cure DE NG X iang-c hao,LI Yan-wu, WANG Ru-jun.P i-W e Inshitute of Guanzhou Un i versit y of TC M,Guanzhou510405,Ch i na

=Abstract> In this arti cle,w e revie w ed the research of t he stress u l cer i n pat hogenesy,preventi on and cure.By observi ng the regulation of the acti ve substance ofH uangQ,i SanQ i and the co m pati b ili ty of them to the m elaton i n and its receptor,w e poi nted that the preventi on of Ch i nesem ed ici ne t o t he gastricm ucosal da m age of stress u lcerw ou l d be a ne w research directi on on the therapeutical pri nci p l e ofY I Q IHUOXUE.

应激性溃疡(stress u lcer,SU),又称应激性胃黏膜损伤,是指机体在各类应激状态下,发生的急性消化道糜烂、溃疡等病变,甚至可导致消化道出血、穿孔,是各种临床危重疾病的常见并发症。随着急诊胃镜检查的广泛开展,发现急性胃黏膜病变在上消化道出血病因中约占上消化道出血的22%~ 30%[1],是仅次于消化性溃疡所致消化道出血的常见病因之一。

1发病机制及防治原则[2-4]

目前认为S U的发生涉及胃黏膜屏障的损害、胃酸、一氧化氮、神经内分泌等多因素综合作用的结果。SU的发生机机制比较复杂,但胃黏膜保护功能削弱和胃黏膜损伤因素作用增强是溃疡发生的根本机制。可归纳为三个方面:¹胃黏膜防御机能减低,包括在应激状态下胃黏膜局部发生的微循环障碍,黏膜屏障(碳酸氢盐)及上皮屏障功能降低;º胃酸分泌增加;»神经内分泌失调:下丘脑、室旁核和边缘系统是对应激的整合中枢,甲状腺素释放激素、5-羟色胺、儿茶酚胺等中枢介质可能参与并介导了SU的发生。应激状态下,由于损伤因子的攻击和防御作用的减弱,可出现下丘脑调控垂体等内分泌腺体功能障碍、胃黏膜微循环障碍、胃黏膜屏障受损、迷走神经兴奋性异常增高、壁细胞激活、胃黏膜内脂质过氧化物含量升高和氧自由基产生增加等多方面改变。最终,胃黏膜对H+和胃蛋白酶失去抵抗力,从而导致S U。

其治疗原则分为一般治疗;采用抗酸剂、质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂等,降低胃内酸度,提高胃内p H值;保护胃黏膜;止血治疗;积极治疗原发病;外科治疗。

2研究进展

211应激性溃疡模型的建立[5,6]在研究或筛选防治应激性溃疡的药物,进行药效学研究前,应根据不同的目的,制作相应的疾病动物模型。采用恰

作者单位:510405广州中医药大学脾胃研究所当的、公认的应激性溃疡模型,影响胃的形态及细胞的功能,不仅可以探讨疾病的发生、发展及作用机制,还可以根据研究的目的,对有关药效指标进行检测,如胃酸总量、游离酸的酸度、胃蛋白酶的活性、溃疡面积、胃黏膜组织学的变化、血清胃泌素含量、胃组织的丙二醛(MDA)、一氧化氮(NO)含量及超氧化物歧化酶(SOD)活力等,进而顺利地完成预期的实验并进行评价。目前采用的消化性溃疡模型多种多样,根据应激性溃疡的特点,常用的急性胃黏膜损伤模型有水浸拘束法胃溃疡模型、幽门结扎法、乙醇致胃溃疡模型。经文献检索,水浸拘束法胃溃疡模型在应激性溃疡研究中被广泛使用。212壁细胞泌酸机制及调控胃窦黏膜由单层柱状上皮、固有膜和黏膜肌构成。单层柱状上皮在胃小凹处凹入,小凹底与位于固有膜内的幽门腺细胞相连,其中有产生盐酸的壁细胞、产生胃蛋白酶的主细胞、产生含丰富黏多糖类黏液的黏液细胞等多种细胞。壁细胞与泌酸功能相关。

21211壁细胞的泌酸机制[7]胃腔内H+浓度比壁细胞内H+浓度高250万倍,但壁细胞仍能逆H+浓度梯度而分泌HC l。壁细胞分泌H C1时会发生特征性的形态学改变,其内的分泌颗粒融合,形成无数个扩张的细胞内微分泌小管,使作为质子泵的H+-K+-ATP酶插入壁细胞的顶端膜。机体对HC1分泌的调控是综合性的,包括神经、旁分泌和内分泌的调控作用,其中刺激HC1分泌的主要细胞因子是组胺、乙酰胆碱和胃泌素。壁细胞数目仅占全部胃黏膜细胞的10%左右,目前已可从胃黏膜分离并富集壁细胞,对分离和富集的壁细胞进行研究,有益于深入探讨壁细胞的生理功能。

21212应激状态下壁细胞泌酸功能与超微结构的变化电镜下胃壁细胞有两种特征性的质膜系统,即分泌小管和管泡系统,均参与K+的运输和分泌,其形态、数量与壁细胞的分泌状态有关。静息状态下的壁细胞胞浆内可见大量的囊泡和管泡结构,分泌小管绒毛稀少或缺如,而激活状态的壁细胞胞浆

内管泡结构急剧减少,分泌小管增多且绒毛密集。

壁细胞的主要功能是分泌胃酸,其超微结构与泌酸关系密切,是研究壁细胞泌酸机制的有用工具,也是评价壁细胞泌酸功能的重要途径。李玉梅的研究认为[8,9],应激可以激活壁细胞引起盐酸分泌增加,胃酸在SU的发生发展过程中起重要作用。其研究对健康雄性SD大鼠采用水浸束缚应激,预防性地给予奥美拉唑和西咪替丁,可引起应激状态下壁细胞超微结构的不同改变,二者均能有效抑制壁细胞的酸分泌,可发挥预防SU的作用。

213胃肠激素与应激性溃疡目前已知胃泌素是调节胃酸分泌的激素,同时对胃黏膜和壁细胞有营养作用。生长抑素对胃酸分泌及胃泌素释放起抑制作用。胰高血糖素对胃泌素刺激的胃酸分泌有抑制作用。

徐俊报道[10],采用束缚浸水应激方法制作大鼠应激性溃疡模型,应用放射免疫分析法检测大鼠S U 自愈过程中胃肠激素的动态变化。结果发现,大鼠SU自愈过程中胃泌素、前列腺素E、表皮生长因子明显增加,生长抑素明显减少,认为胃泌素、前列腺素E、表皮生长因子对SU的自愈有促进作用。

214褪黑素及受体与应激性溃疡1958年,美国科学家首次发现松果体分泌一种重要的物质-褪黑素(MT)。MT是目前已知作用最强的内源性抗氧化剂[11],除了可直接清除和抑制氧自由基产生外,还能增强内源性抗氧化酶的作用[12]。由于胃肠道组织存在MT受体,应用外源性MT可能对应激性溃疡具有一定的保护作用。有文献[13]报道MT对应激诱导的胃黏膜损伤具有明显的保护作用,其作用与清除氧自由基、增加胃黏膜的抗氧化能力有关。215中医药治疗应激性溃疡的优势预防应激性溃疡的传统药物包括抗酸药、H2受体阻断剂、硫糖铝。但是争论多年的抑制胃酸分泌制剂、保护胃黏膜药物及PPIs制剂在治疗SU的优缺点仍无定论。同时,由于多数患者病情危重,难以承受预防SU药物的一般副反应,在病理条件下,如阻塞性肺疾病患者,H2受体拮抗剂可能引起支气管收缩;对于高龄特别是伴有肝肾功能不全者,H2受体拮抗剂可能引起冠状血管收缩,从而导致心输出量下降[14];在脓毒血症、出血时,H

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受体拮抗剂可能引起血小板减少[15];有观点认为,对高龄或儿童患者如伴有慢性肾功能不全,连续应用硫酸铝超过2周以上可能引起铝中毒[16-18]。

近年来,中医药在防治SU方面积累了一定的经验,取得了较好的疗效。在临床中治疗SU的中药多集中在以下几类:活血止血药、益气健脾药、补肾药、调肝药等[19],其中活血止血药物包括大黄、川芎、丹参、三七、当归等,益气健脾药物包括黄芪、人参、绞股蓝等。

常东等报道岭南名医劳绍贤教授探求出SU的中医证治规律,预防用药为太子参,白术,白及,山药,丹参,三七,茯苓,炙甘草,煎汤口服或鼻饲以顾护胃气,取得较好疗效[20]。所以,中药对防治应激性溃疡有一定的疗效和优势。

216三七及三七总苷抗应激性溃疡的研究概况

三七为五加科(A ra li a ceae)植物人参三七Panax no-to-g i n seng(Burk.)F.H.Chen的干燥根及根茎。三七[Panaxno tog inseng(Burk)F.H.chcn],异名山漆、金不换(5本草纲目6),血参(5医林篡要6),参三七(5本草便读6),田三七、田漆(5伪药条辨6),田七(5岭南采药录6)。三七性平无毒、甘微苦温。功效是化瘀止血,消肿定痛,生用。三七是止血圣药,止血而不留瘀,兼有化瘀作用,有/人参补气第一、三七补血第二0之说。三七中三七总苷含量约为12%,是三七主要药理活性成分,以人参皂苷Rbl和Rg l为主,具有良好的止血功效、显著的造血功能;并有抗炎、免疫调节剂的作用;三七总皂苷具有抗炎、抗自由基损伤、改善微循环、阻止动脉粥样硬化等作用。

黄赵刚[21]建立了可同时测定三七中11种皂苷含量的RP-H PLC法。颜玉贞[22]通过对色谱条件再优化,建立了专属性强、重现性好、荧光色谱灵敏度高的三七药材皂苷类成分的H PTLC指纹图谱。他们发现三七色谱主要由人参皂苷Rb l、Rd、Re、Rg l 与三七皂苷R1等10个色谱峰(或特征斑点)以其相对稳定的峰与峰比值所提供的皂苷类成分分布信息组成,可简便、快速、有效地鉴别和评价商品三七质量。

3研究思路及展望

中医学认为,情志致病机制包括气机失调、损伤脏腑、耗伤精血3个方面。其中气机失调是普遍存在的。刘晋平的研究认为应激性溃疡属于情志致病,其基本病机为气机紊乱[23],该项研究显示了中医药在防治情志疾病方面有广阔的前景。

窦勇鹰的研究认为[24],PPIs是预防SU最理想的药物,因为它们的良好药效和很少发生的副作用及药物间相互作用。抗酸剂和H2受体拮抗剂不是预防应激性溃疡的理想药物,因为应用大量抗酸剂可以造成电解质紊乱、腹泻和便秘,长时间应用,还可造成碱毒症。H2受体拮抗剂不完全抑制胃酸,也有耐药性,还有一定的副作用。所以,积极开发毒副作用小的中医药防治S U是临床医疗的迫切需要。

李兆申在SU的规范治疗中强调[25],近年来许多国家相关学会都制定了各自的应激性溃疡预防(SUP)指南,实行较规范化的诊疗,我国也于2002年提出SU防治建议。我国5应激性溃疡防治建议6尚未明确预防SU停药指征。应激性溃疡出血(SUB)的预防效果直接影响原发病的预后,因而预防SUB的发生尤为重要。目前国内外对危重患者