麝香酮的合成进展

麝香酮的合成进展
α
李　全　刘复初(云南大学化学系,昆明,650091)
摘要　对开链化合物分子内闭环合成麝香酮进行了评述。

参考文献57篇。

关键词　麝香酮　环化　合成
一.前言
麝香酮是麝香中最重要的具有生理活性的组份,是麝香香味的主要来源,可作高级化妆品的定香剂,能治疗多种疾病[1,2],但天然来源稀少。

自1926年R uzicka 确定了它的结构(32甲基环十五酮,1)[3]以来,人们对其人工合成工作作了大量研究,概括起来主要有两方面:一是通过开链化合物分子内闭环;二是通过大环化合物扩环或缩环。

这些合成方法不仅对大环化合物的合成有参考意义,而且使其人工合成产品代替部分天然来源成为可能。

其人工合成方法已有许多不同侧重的评述[2][4～9]。

本文仅对由开链化合物分子内关环合成1的进展情况作一介绍。

二.羟醛缩合闭环法
该法主要是利用二酮中间体2闭环合成1,由于2闭环时Β位同时引入甲基,具有一定的优势。

人们对该法的研究主要是2关环闭合剂的筛选和2的合成。

1.2的合成
(1)电解法 1947年,Sto ll 首先合成并使用2a 为中间体合成1[10],4由蓖麻油裂解的主要成分102十一碳烯酸通过PdC l 2氧化得到,但3不易得,而且交叉电解使产物复杂,分离纯化困难。

H 3C C O
(CH 2)4COOH 3+
H 3C C O (CH 2)8COO H 4电解2a
后来有人改用易得的42羰基戊酸与1,62己二酸单酯交叉电解制备82羰基壬酸,再电解偶联得到2a ,但电解使用的铂电极昂贵、产物纯化困难。

(2)丁二烯聚合法 1976年,T su ji用石油化工产品丁二烯为原料,经由下面反应制得2b[11]:
由于第二步反应异构化现象严重,给分离目标产物带来困难。

1977年,他用5制备了6、7,再经[8+8]偶联、去保护得2a[12],解决了上述异构化带来的问题。

1978年,他再次改进该法,用丁二烯与一氧化碳、乙醇调聚制备了8,再经氯化钯氧化、氢化、[8+8]电解偶联得到2a[13],使合成路线缩短,成本降低。

Saku rai等用硅试剂与丁二烯调聚制得了2b[14],尽管减少了钯催化剂的用量,但增加了反应步骤,而且有的反应要在低温下进行,不宜规模化生产。

反应如下:
(3)[5+6+5]合成法 1982年,Yo sh ida等以9为起始原料,与10[5+6+5]缩合构造了2的骨架,并高收率地得到2a[15]:
但第一步反应需要低温条件,有些试剂难得。

王永坚等用乙酰乙酸乙酯与环氧乙烷为原料制备了11(
O O M gB r ),11再与1,62二碘已烷[5+6+5]偶联,制得2a [16]。

该法所用试剂大都易得,但需制备1,62二碘已烷。

(4)[1+14+1]合成法 Fu jisaw
a 合成了十四碳二酸,并进一步合成了2a [17]:
梁利华改用易得的丙二酸二乙酯对12的双酰氯进行亲核取代,然后酸化脱羧,使2a 的收率提高到64%,操作也较简单[18]。

但12来源有限,Fu jisaw a 法合成12中,原料不易得到。

(5)[2+12+2]和[2+14]合成法 1960年,W ynberg 等用2,2’2联噻吩与噻吩在磷酸催化下制备了13,再在磷酸催化下进行[2+12+2]乙酰化反应,最后脱硫合成了2a [19],但原料稀少,脱硫过程消耗大量昂贵的催化剂。

1991年,B abudri 等开辟了一合成端甲基二酮同系物的新方法,即乙酰卤与14进行[2+12+2]偶联合成2a [20],收率80%。

1992年,arb ry 等仍用乙酰卤与15在路易斯酸催化下定量反应[2+14]得到2a [21]。

若两法的原料14、15来源解决,不失为一合成2的好方法。

S S
S 13 C l M g (CH 2)12M gC l 14 H 2C CH (CH 2)10C O
CH 315
(6)[3+10+3]及[3+2+6+2+3]合成法 H uell m ann 等以易得到的癸二醇和已二醇为原料,分别通过[3+10+3]法和[3+2+6+2+3]法合成了2[22]:
HO (CH 2)6OH 氧化OHC (CH 2)4CHO CH 2=CHM gC l (B r )H 2C CH OH
(CH 2)4CHCH
OH
CH 2CH 3CO CH 2COO E t Carro ll 反应　2HO (CH 2)10O H 氧化OHC (CH 2)8CHO H 3C C O CH =P (Ph )3　2c
但制备格氏试剂操作麻烦,制备W ittig 试剂成本高。

1989年,M asakazu 等用丙酮与二甲基肼形成丙酮腙活化丙酮的Α氢,强碱夺取一个Α氢后再与1,102二溴癸烷16进行亲核取代合成了2a [23],但二甲基肼毒性强。

焦克芳等改用乙酰乙酸乙酯与16(B r (CH 2)10B r )[3+10+3]合成2a ,并用均匀设计优化出了反应的最佳条件,收率以16计达79%[24],16可从1,102癸二醇通入溴化氢转化得到,收率达90%[25]。

此法为目前较好的合成1的方法之一。

2.关环闭合剂的筛选
Sto ll 于1947年最先用2a (X O
O ),以有机镁为关环闭合剂合成1[10]:
2a +C 6H 5N (CH 3)M gB r X O OM gB r 缩合氢化　1
1978年,T su ji 等筛选了大量的闭合剂后,认为苯氧基二异丁基铝、苯氧基二乙基铝等与吡啶用于闭环时有较好的选择性,可得去氢麝香酮65%[26～28],但该试剂难于制取。

1988年,王永坚等用廉价易得的异丁基溴化镁、三氯化铝作闭环剂,以2a 计,1收率达42%,避免了有机铝难以制取的缺陷[16],且操作简单,成本较低。

1984年山机守等用乙基碘化锌为闭合剂,麝香酮的收率达80%[29],是目前报道2闭环的最高收率,但该法高度稀释时大量使用的溶剂难以回收,而且还大量使用了毒性大、价格较高、保存条件苛刻的碘乙烷。

1992年,焦克芳等用有机锌作2a 的关环闭合剂获得了较好的结果[30]。

H uell m ann 以T i O 2+2%N a 2O 为闭合剂于350℃左右气相闭环,克服了溶液反应中高度稀释需用大量溶剂的缺点,反应转化率达51.3%,立体选择性达70.5%,未转化的2可不经分离直接循环继续反应[22],但2的气化要高温、减压等特殊装置,而且闭合剂的使用寿命没有作介绍。

三.醇酮缩合闭环法
Fu jita 等从62甲基282氧代十五烷二羧酸二乙酯开始经多步反应合成了1,总收率为31.9%[31],Ito 用12的二甲酯经分子内缩合成环、三甲基氯硅烷烯醇化、扩环等六步反应合成1[32]。

它们均有原料不易得、反应步骤较多的缺点。

姚乾元等以环己酮为起始原料制得17[33]:O
H 2O 2
FeSO 4HOOC (CH 2)10COOH M eO H H +HOOC COOM e Ko lbe 电解
M eOOC (CH 2)10
COOM e 17再经由N a +二甲苯醇酮缩合、Zn 2HC l 还原去羟基得1与42甲基环十五酮混合物,前者与后者之比从Sto ll 的1∶1提高为7∶3,并经柱层析分离得1纯品,32甲基戊二酸单酯需由N C CH 2
COO E t 经四步合成,总收率较低。

中国科学院上海植物生理研究所微生物室用石油组分十五烷通过发酵制得18,再经由下面步骤合成1[34]:
该法原料易得,路线短,总收率4～5%,但发酵制18时纯化较难。

上海中药研究所和轻工业部上海香料研究所用菜籽油下脚料制得芥子酸,再经臭氧化、丙二酸缩合、氢化制得18的单乙酯,然后用同样的方法制得了1[35]。

虽然芥子酸来源丰富,但18的制取显得麻烦。

自欧乞贞发现Z 2152二十四碳烯酸20(云南蒜头果油皂化产物的主要成分)后[36],18的获得变得容易,她用K M nO 4氧化20制得18,收率40%,再经同样的路线合成了1[37]。

由18合成1的路线短,闭环时无须高度稀释,极有前途,因此有人对其中的一些反应作了深入研究:Α2羟基环十五酮脱水制取19用乙二醇保护羰基、转化羟基为对甲苯磺酸酯或溴代,再消除、去保护,收率有所提高[38];19的Β2甲基化采用
M e2Zn收率提高到86%[39],采用L i M e2Cu I收率为88%[40],采用A l(M e)3,以CuB r为催化剂,转化率达99%,选择性大于98%[41],采用M e M g I2Cu2C l2收率为80%[42],采用M e2CuL i收率为90%[43]。

四.D ieckm ann缩合闭环法
O gaw a等制得了22烯十六碳二酸反式环己二醇酯,32位引入甲基的同时进行分子内D ieck2 m ann缩合、水解脱羧后,即得(R)2(-)21[44];T erunum a用9步反应制得(R)2(+)232甲基十六碳二酸乙脂,再由分子内D ieckm ann缩合也制得了(R)2(-)21[45]:
五.分子内酰化闭环法
T aits等用32甲基噻吩与92氯代壬酰氯反应,产物再经与丙二酸二乙酯反应、W o lff2K ishner 还原、Α2位汞化提纯、6%I C l煮沸、酰卤化得中间体21,再经由下面反应合成了1[46]:
反应步骤多、副产物多、收率低。

Caton i改用32甲基噻吩与16的一端反应,另一端溴被氰基取代,水解成酸后直接进行分子内F-C酰化反应闭环得22[47]。

该法第一步反应中有10%的2位取代副产物,1的总收率为14%。

U ti m o to等用23为起始原料,经四步反应制得了24,再由酰化闭环、二甲基铜锂加成、催化氢化制得1[48]:
六.自由基加成闭环法
Po rter等从25出发制得了26,再用三丁基锡氢产生自由基进行分子内加成闭环,然后还原羧基、去羟基氧得到1[49]:
B r (CH 2)12CHO HCH 2OH
25氧化C O B r (CH 2)12CHO E tOOCH 2PO (O E t )270%C O
B r (CH 2)12CH CHCOO E t N a I
定量
但原料25不能直接得到,闭环时两种选择性给分离带来一定困难,且还原羧基的L i A lH 4较贵。

七.P rin s 反应闭环法
文献[50,51]介绍了从1,5,92环十二碳三烯27出发制得中间体28,再经对甲苯磺酸处理发生P rin s 反应闭环得到双环二氢吡喃衍生物,然后氢化即得1:
原料27可由丁二烯聚合得到,1的总收率为40%但实现选择性反应有一定难度。

八.Emm on s 2Ho rner 反应闭环法
文献[52～54]报道了用
W ittig 反应改良法闭环合成29:
29可用与19同样的方法制得1,由于所用试剂较难获得,价格较高,难以规模化生产。

M haskar 等用102十一碳烯酸为原料合成了W ittig 试剂30,并用W ittig 改良法闭环,再用M e M g I 加成得到了1
[42]。

该法主要优点在于原料廉价易得:(CH 2)8COOH 1)CH 3OH ,H 2SO 42)BH 3,CH 2=CHCHO ,H g (OA c )2,N aBH 4(CH 2)8COOCH 3O
1)HOCH 2CH 2OH 2)CH 32(O )P 2(OCH 3)2,BuL i,TH F,-78℃(CH 2)8C O CH 2P O
(OM e )2
O
O 301)PPT S
2)K 2CO 3,t 2B uOH CH O (CH 2)12M e M g I,Cu 2C l 20℃,乙醚,80%　1
九.分子内1、3
偶极加成闭环法
A saoka 等制得硝基烯31,它可转化为一种氧化腈偶极子中间体32,双键与偶极子进行分子内1、3偶极环加成,可制得1的前体19[55]:
十.
分子内亲核取代闭环法
N okam i 等制得Β2酮亚砜双阴离子33,并由33分子内亲核取代闭环,再热解得19[43]:
T akahash i 等制得34,由于34的氰基的Α
2氢有一定的酸性,在强碱作用下可进行分子内亲核取代得35,35易转化为19[56]:
十一.端炔氧化偶联闭环法
F liri等以1,112二溴十一烷使乙炔烷基化,得到1,142十五二炔,醋酸铜使之氧化环化、水合得到78%产率(以二炔计)的环十五21,32二酮,甲基锂引入甲基、脱水、氢化得1,总收率63%[57]。

十二.结束语
开链化合物闭环合成1的方法很多,大多数因反应步骤多、原料不易得,仅具有参考意义。

因羟醛缩合法有在2闭环时Β位同时引入了甲基的优势,而且反应条件温和,很多学者对2的合成和闭环作了大量研究,已日趋成熟。

醇酮缩合法因十五碳二酸原料易得,环合不需高度稀释,收率高,也具有极强的竟争力。

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Progress on the Syn thesis of M uscone
L i,Q uan　L iu,Fu2Chu
(D epartm ent of Chem istry,Yunnan U niversity,Kunm ing,650091)
Abstract　T he syn thesis of m u scone by cyclizati on op en2chain com pounds is review ed w ith 57references.
keywords　M u scone,Cyclizati on,Syn thesis.
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M em ory M echan is m and Syn thesis of the Organ ic D yes Used
for Erasible Com pact D isk
Peng,B i2X ian　D ai,Zh i2Fei
(Institute of Pho tograph ic Chem istry,A cadem ia Sinica,Beijing,100101)
Abstract　T he m em o ry m echan is m and syn thesis of the o rgan ic dyes u sed fo r erasib le com2 p act disk w ere review ed w ith11references.
Keywords　E rasib le com pact disk,O rgan ic reco rding m edia,O rgan ic dyes.。