盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及体外释放度研究_张永春

收稿日期:2005-10-26
作者简介:张永春(1978-),女,山东省成武县人,山东轻工业学院助教,硕士,从事药物制剂、药物分析教学和研究工作。

盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及
体外释放度研究
张永春,左　立,马　毅,刘书庆,李　艳(山东轻工业学院化学工程学院,山东济南　250100)
摘要:制备盐酸二甲双胍缓释片,并建立测定其释放度的方法。

采用羟丙甲纤维素(HPMC )为缓释材料
制备盐酸二甲双胍缓释片,用紫外分光光度法测定其释放度。

考察了填充剂的种类、粘合剂的种类对本品释放度的影响,并采用正交试验进行处方优化。

依据最优处方制备了三批缓释片。

与盐酸二甲双胍普通片比较,本品有显著的缓释效果,其体外释放度曲线12g 内符合Higuchi 方程。

关键词:盐酸二甲双胍;缓释片;羟丙纤维素(HPMC );Higuchi 方程
中图分类号:R944.9 文献标识码:A 文章编号:1004-
4280(2006)01-0020-05
盐酸二甲双胍(Met formin hydrochloride )为双胍类降糖药,能改善胰岛素抗性;还能降低大血管并发症(冠心病、中风)的危险性等。

因不良反应较小,广泛应用于Ⅱ型糖尿病的治疗,成
为双胍类药物的典型代表[1,2]。

病人服用盐酸二甲双胍普通片后血药浓度波动大,而且易忘服、漏服。

而缓释制剂可降低普通片的血药浓度峰谷现象,降低药物的不良反应,并减少给药次数方便病人使用,本文研制了亲水凝胶骨架型盐酸二甲双胍缓释片,并对其体外释药规律进了研究。

1　仪器与试药
1.1　仪器
RCZ -8A 型智能药物溶出仪(天津大学精密仪器厂);UV757CRT 紫外分光光度计(上海精密科学仪器有限公司);压片机(南京零三机电工程有限公司)。

1.2　试药
盐酸二甲双胍(山东力诺科峰药业有限公司,批号050316);羟丙甲纤维素(湖州展望药业有限公司);羧甲基纤维素钠(湖州展望药业有限公司);微晶纤维素(湖州展望药业有限公司);预胶化淀粉(湖州展望药业有限公司);聚维酮K 30(湖州展望药业有限公司);硬脂酸镁(湖州展望药业有限公司);乳糖(分析纯);
2　方法
2.1　盐酸二甲双胍缓释片的制备
原、辅料分别过100目筛,按处方量称取盐酸二甲双胍及其它辅料,充分混匀,加入适量
第20卷第1期2006年3月山　东　轻　工　业　学　院　学　报JOURNA L OF SHANDONG INSTIT UTE OF LIGHT INDUSTRY V ol.20N o.1Mar.2006
70%的乙醇溶液,过24目筛制粒,于55～60℃鼓风干燥箱中烘干,过20目筛整粒;加硬脂酸镁
混合均匀,压片,即得。

2.2　处方筛选2.2.1　填充剂选择
选用三种不同的填充剂即乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素,用量均相同,其他辅料相同,按照制备工艺制备缓释片,分别于1、2、4、6、8h 测定主药的释放度,考察不同填充剂对药物释放度的影响。

2.2.2　粘合剂的种类对释放速度的影响
对同一处方分别采用10%聚维酮K 30(PVP )乙醇溶液、70%乙醇溶液作为粘合剂,按照制备工艺制备缓释片,分别于1、2、4、6、8h 测定主药的释放度,考察不同粘合剂对药物释放度的
影响。

2.2.3　正交试验
以HPMC 作为缓释骨架,微晶纤维素作为填充剂,羧甲基纤维素钠(C MC -Na )作为崩解剂,进行正交试验,选取L 9(34)正交表。

以70%的乙醇溶液作为粘合剂制粒,硬酯酸镁的用量为1%,按照制备工艺制备缓释片,依照释放度测定方法测定缓释放片在2、4及8h 的释放度。

正交试验的因素和水平见表1。

表1　正交因素水平表
因素
水平(mg )
1
23A (HPMC )304560B (C MC -Na )304560C (微晶纤维素)
30
45
60
3　结果
3.1　盐酸二甲双胍缓释片释放度测定3.1.1　波长的选择
精密称取盐酸二甲双胍100mg 与处方量的辅料于量瓶中,加水500ml ,超声处理,加水到100ml ,摇匀,过滤,取续滤液1ml ,加水到100ml ,摇匀,配制成样品溶液备用。

精密称取盐酸
A 空白
B 盐酸二甲双胍对照品
C 盐酸二甲双胍样品
图1　盐酸二甲双胍紫外吸收光谱图
二甲双胍对照品,同法配制成浓度为10μg/ml
的对照品溶液。

按处方比例,精密称取相当于盐酸二甲双胍100mg 的辅料于100ml 量瓶中,同法配成空白溶液。

在波长200～300nm 范围内扫描供试品溶液,扫描结果见图1。

由图1可知,盐酸二甲双胍在233nm 波长处有最大吸收,辅料在233nm 波长处几乎吸收,盐酸二甲双胍缓释片样品在233nm 波长处有最大吸收,因此辅料对释放度测定无影响,选择测定波长为233nm 。

1
2第1期张永春等:盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及体外释放度研究
◆—100r/m in ■—50r/m in ;
图2　转速对释放速率的影响
3.1.2　释放度测定方法建立
精密度试验取样品溶液稀释一倍后,于
233nm 处测定6次,其吸光度平均值为0.401。

RS D =0.17%。

由试验结果可知,这种测定方
法的精密度良好。

线性关系精密吸取样品溶液0ml 、2ml 、4ml 、6ml 、8ml 、10ml ,分别用水稀释至10ml ,照紫外分光度法于233nm 处测定吸收度,以浓度作为横坐标,吸光度作为纵坐标作图,盐酸二甲双胍在蒸馏水中的标准曲线方程为C =0.0795A +0.0038,r =0.9999(n =5)。

由曲线方程
◆—乳糖　■—预胶公淀粉　▲—微晶纤维素
图3　填充剂对释放度的影响
可知,盐酸二甲双胍的水溶液在0～10μg/ml 浓度范围内,吸收度与浓度呈良好的线性关系。

稳定性试验取样品溶液稀释一倍,分别于0、2、4、6、8、10、12h 取样在233nm 波长处测定
吸收度,吸收度均值为0.400,RS D =0.13%,说明盐酸二甲双胍的水溶液比较稳定,放置12h 其吸收度基本不变。

3.1.3　转速选择
照溶出度测定法(《
中华人民共和国药典》2005年版二部附录X C )第一法[3],以水1000m L 为溶出介质,转速为100r/min 和50r/min ,
■—10%PVP ◆—70%乙醇图4　粘合剂对释放度的影响分别于0、2、4、6、8h 取样,测定释放度,考察转
速对释放度的影响,结果见图2。

由图2可见,100r/min 和50r/min 的转速对本品释放度测定结果基本无影响,因此选择释放度测定转速为50r/min 。

3.2　处方筛选结果3.2.1　填充剂种类对释放度的影响
由图3可知,乳糖作为填充剂时药物释放速度较大,而微晶纤维素作为填充剂时的释放
速度较小,但是二者释放度相差较小,说明填充
剂的种类对释放度的影响较小。

由于微晶纤维
素的释放度曲线更符合Higuchi 方程(r =0.9924),因此选择微晶纤维素作为填充剂。

3.2.2　粘合剂种类对释放速度的影响
由图4可见,采用两种不同的粘合剂制备的缓释片,其释放度差异较小,因为粘合剂的用量很小,粘合剂只能起到“微调”的作用。

因此选用70%的乙醇作为粘合剂。

3.2.3　正交试验结果
对正交试验数据进行处理,结果见表2。

22山　东　轻　工　业　学　院　学　报 第20卷
表2　正交试验结果
T est N o
A/mg B/mg C/mg Q 2(%)Q 4(%)Q 8(%)Y i 130303027.0553.2772.149.08230454531.0058.7575.8710.62330606035.1764.3284.2428.73445304533.2165.2181.7625.185********.4368.4384.7735.63645603030.9860.3777.7614.11760306033.7662.1783.2424.178********.1463.6582.0420.83960604526.13
56.78
76.43
12.08
T 148.4358.4344.02T 274.9267.0847.88T 357.0854.9288.53T 116.1419.4814.67T 224.9722.3615.96T 319.0318.3129.51Ri
26.49
12.16
44.51
注:1)Q 2、Q 4、Q 8分别为自制品在2、4、8h 的累积释放量;2)Y 为综合评分(Y=|30-Q 2|+50-Q 4|+|75-Q 8|)。

表3　盐酸二甲双胍缓释片释药方程
方程类别
批号
方程式
r Higuichi
050512
Q =28.100t 0.5-2.2100.9945050514Q =28.056t 0.5-2.6320.9952050516
Q =27.898t 0.5-2.831
0.9892
◆—0.0512　■—0.0514　▲—050516
图5　盐酸二甲双胍释片的体外释药曲线
由表2可知,各因素对指标影响的大小次序为:C >A >B 。

各因素的最佳水平分别为:A :1>3>2;B :3>1>2;C :1>2>3。

所以各因素的最佳组合应该是A 1B 3C 1,即HPMC 的用量为30mg ,羧甲基纤维素钠的用量为60mg ,微晶纤维素的用量为30mg 。

根据最佳处方试制三批样品,对其进行释放度考察,结果见图5。

由图5结果可知,自制三批样品的释放度曲线均一性较好,而且都符合Higuichi 方程,Higuichi 方程拟合结果见表3。

◆—普通片(050401)　■—缓释片图6　
盐酸二甲双胍缓释征与普通片的释药速率比较3.3　与盐酸二甲双胍普通片释药速率的比较
取盐酸二甲双胍普通片与自制的盐酸二甲
双胍缓释片,照溶出度测定方法(《
中华人民共和国药典》2005年版二部附录X C )第一法装置,以水1000ml 为溶剂,转速为50r/min ,分别于规定时间取样,计算累积释放率,盐酸二甲又胍缓释片与普通片溶出度测定结果见图6。

结果显示,普通片1h 累积释放率达到96%,而缓释片在2h 、8h 和12h 的累积释放率
分别为37.07%、76.69%和94.49%,缓释片的3
2第1期张永春等:盐酸二甲双胍缓释片的制备工艺及体外释放度研究
42山　东　轻　工　业　学　院　学　报 第20卷释药速率明显减缓,达到缓释释药的目的。

4　讨论
盐酸二甲双胍缓释片的体外释药在12h内Hihuchi方程,符合一般水凝胶缓释制剂的释药特征。

由于处方中主要的缓释剂为HPMC,水溶性药物的释放以药物从HPMC骨架向溶出介质扩散为主[4],因此,在药物释放过程中,当HPMC水凝胶体保持完整时,凝胶层可能起了类似控制速率隔膜的作用,可以使药物比较恒速地释放。

盐酸二甲双胍是临床上广泛使用的一种双胍类降糖药物,目前临床上应用的仍然是普通片剂,而释长效制剂有助于降低药物的毒副作用,减少每日服药次数,增加病人的顺应性。

本文试制的盐酸二甲双胍缓释片具有处方及工艺简单、缓释效果好的特点,且该缓释片在12h内的释放曲线符合Higuchi方程,因而有良好的开发应用前景。

参考文献:
[1]　王敬先,康晨霞.降血糖新药--盐酸二甲双胍[J].中国药理学通报,1996,12(4):334-338.
[2]　冯继明,尹湘津,蔡健等.二甲双胍治疗非胰岛素依赖性糖尿病[J].新药与临床,1997,16(1):19-23.
[3]　国家药典委员会.中华人民共和国药典(二部)[M].北京:化学工业出版社,2005.
[4]　董志超.羟丙基甲基纤维素在凝胶骨架片的应用[J].国外医药--合成药、生化药、制剂分册,1993,14(1):41-45.
Preparation and in vitro release of metformin hydrochloride
sustained release tablets
ZHANG Yong-chun,ZU O Li,MA Yi,LIU Shu-qing,LI Yan
(School of Chemical Engineering,Shandong Institute of Light Industry,Shandong,Jinan250100China)
Abstract:The paper discussed how to prepare metfoumin hydrochloride sustained release tablets(MH -SRT)and establish a detecting method of drug release.The tablets were prepared by using hydrox2 ypropymethylcellose(HPMC)as the extended matrix material.The release rate of tablets was measured by UV.The effects of a filler and an adhesive on the release of metformin hydrochloride from matrix tablets were observed.On the basis of pharmaceutical preformulation studies,the preparation technique and opti2 mized formulation of MH-SRT were determined by the orthog onal design test according to cumulative percent of drug release.Three batch of sustained release tablets were prepared according to the optimized formulation.In vitro releasing properties of the sustained release tablets were com pared with normal met2 formin hydrochloride tablets.The release behavior of the tablets follows the Higuchi equation within12 hours.
K ey w ords:metformin hydrochloride;matrix tablets;HPMC;Higuchi equation。