2型糖尿病候选基因TCF7L2的研究进展
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TCF7L2 和胰岛素表达的一致性，提示 T2D 患者 TCF7L2 的高表达是一种生理保护机制。Shu 等[21]在分子生物学水平证 实了 TCF7L2 高表达可对葡萄糖及细胞因子诱导的 β 细胞的 凋亡和功能下降产生保护。它可能在维持 β 细胞的生存和生理 状态下葡萄糖刺激的胰岛素分泌中起重要作用。而其 SNPs 风 险等位基因携带者的胰岛素分泌降低和对 T2D 的易感性，可 能是由 β 细胞中有活性的 TCF7L2 水平发生变化所致，具体机 制不明。
2 TCF7L2 基因单核苷酸多态性(SNPs)与 T2D
2006 年初 Grant 等[3]首次发现了 TCF7L2 基因的多态性与 T2D 显著相关。此后相关研究在美国[4]，英国[5]，法国[6]，日本[7.8]， 印度[9]，西班牙[10]及中国[11.12]等多国开展。并得出一致的结论：
作者简介：张琳（1982-），女，硕士研究生，住院医师， E-mail:aiwelinc@126.com △通讯作者：王季猛（1948-），男，硕士生导师，主任医师，主要研究 方向：糖尿病及并发症，电话：0734-8899675， E-mail: a8452041123@126.com （收稿日期：2009-09-28 接受日期：2009-10-25）
现代生物医学进展
www.biomed.net.cn Progress in Modern Biomedicine 2009 Vol.9 No.23
Baidu Nhomakorabea
· 4599 ·
没有相关性。同年北京 Ren 等[18]也得出 TCF7L2 的编码区变异 似 与 T2D 没 有 关 系 。 其 中 rs7903146、rs290487 关 系 甚 微 ， rs12255372、rs3814573、c.1,637C>A 没有关系。而新近 Tabara 等[17]做的日本人相关 meta 分析得出，rs12255372 的优势比最 高(OR=1.714)，rs7903146 也相关。
Sch覿fer 等[19]运用口服葡萄糖耐量、静脉葡萄糖耐量、高糖 钳夹联合 GLP-1 注入诱导及 GLP-1 浓度检测等多种方法论证 得出，T2D 的发生与携带 TCF7L2 相关 SNPs 风险等位基因者 胰岛 β 细胞的 GLP-1 信号途径障碍密不可分。 3.2 在胰岛 β 细胞的直接表达
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现代生物医学进展
www.biomed.net.cn Progress in Modern Biomedicine 2009 Vol.9 No.23
2 型糖尿病候选基因 TCF7L2 的研究进展
张 琳 王季猛△
（南华大学附属第二医院内分泌科 湖南 衡阳 421001）
摘要：自发现转录因子 7 类似物 2(TCF7L2)基因多态性与成人 2 型糖尿病(T2D)相关以来，该结论在不同人种中得到广泛证实。研 究认为它可能通过影响肠胰岛素轴 Wnt 信号传导通路的胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)的表达或通过在胰岛 β 细胞的表达，或参与 胰岛素的合成、加工、分泌，影响胰岛素敏感性等方式导致糖尿病发生。本文对该基因目前的研究成果及趋势进行相关论述。 关键词：转录因子 7 类似物 2(TCF7L2)；单核苷酸基因多态性(SNPs)；2 型糖尿病(T2D) 中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1673-6273（2009）23-4598-03
TCF7L2 是截止到目前为止，被大量欧洲人群证实与 T2D 发生 最相关的基因。也是在世界范围内大多数人种中，第一次被广 泛证实的与 T2D 相关的基因。Grant 等的研究证实了 TCF7L2 微卫星 DG10S478 及 5 个 SNPs 位点(rs7903146、rs12255372、 rs7901695、rs11196205、rs7895340) 与 T2D 相 关 。 其 中 rs7903146 和 rs12255372 与 T2D 最相关。同年，Groves 等[5]证实 另两个 SNPs(rs12243326、rs4506565)也与 T2D 相关。还发现 rs7903146 的 T 等位基因的疾病相关度最高 (OR=1.36, 95% CI=1.24-1.48; P=3.6 ×10-10)，rs12255372 的 T 等 位 基 因 其 次 (OR=1.29, 95%CI=1.18-1.41; P=2.2×10-6)。随后几乎所有欧美 研究都证实 rs7903146 和 / 或 rs12255372 与 T2D 最相关[3.4.5.6.10]。 2007 年 Cauchi 等[13]对当时的 27 个关于 rs7903146 的研究报道 进行 meta 分析，认为 rs7903146 在各个研究中没有差别，其综 合优势比为 1.46。
1 TCF7L2 基因
位 于 人 类 染 色 体 10q25.3 的 TCF7L2 基 因 ， 长 度 为 215.9kb，包括 14 个外显子。其表达产物为高迁移率组盒包含 的 T 细胞转录因子 -4(TCF-4)，旧又称淋巴细胞因子 -4；是 T 细 胞因子 / 淋巴细胞增强子结合因子(TCF/LEF)中的一个；是 Wnt 信号传导通路的重要组成成分，参与细胞增殖与分化的调节[1.2]。 之前研究多集中在肿瘤形成及胚胎发育领域。
Recent progress on the type 2 diabetes' candidate gene TCF7L2
ZHANG Lin, WANG Ji-meng△ （Department of Endocrinology, The Second Affiliated Hospital, South China University, Hengyang 421001,China） ABSTRACT: After the association of the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphisms with type 2 diabetes had been first proposed in 2006, plenty of replication studies were successfully performed in populations of different ethnic descent. The possible mechanisms were the TCF7L2 influenced the glucagon-like peptide-1 ( GLP-1) in the Wnt signaling pathway, on the enteroinsular axis, or the gene had been overexpressed in β-cells of the islets, or it influenced the insulin synthesis, processing and secretion, reduced the insulin response to glucose. This review focuses on the recent researches and advances on it. Key words: Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2); Single nucleotide polymorphisms (SNPs); Type 2 diabetes (T2D) Chinese Library Classification: R587.1 Document code: A Article ID:1673-6273（2009）23-4598-03
因 TCF7L2 基因在成人胰腺及人胚胎都有表达且其 SNPs 位于非编码区，研究者们推测它直接对胰岛产生影响，通过调 节基因在胰岛的表达参与 T2D 的发生。Lyssenko 等[20]尸检发现 T2D 患者胰岛 TCF7L2 的表达是非糖尿病者的 5 倍。具相关 SNPs 风险等位基因的人群，其 TCF7L2 在胰岛 β 细胞的表达 将增加，使胰岛素分泌减少发生糖尿病。Saxena 等[4]也同样认 为是 TCF7L2 直接使 β 细胞胰岛素分泌减少而非通过作用肠 促胰岛素轴间接发挥作用。他们发现胰岛素分泌减少与 GIP 水 平并不一致。胰岛 TCF7L2 mRNA 水平与胰岛素基因 mRNA 呈正相关，与葡萄糖刺激下的胰岛素分泌呈正相关。
虽 然 研 究 中 某 些 位 点 有 差 异 ， 但 meta 分 析 总 体 证 实 TCF7L2 与 T2D 的相关性在各种族间没有差别[13.15.17]。究其产生 地区差异可能是由研究群体分层、某些样本量太少及人群基因 型自身分布特点所致。
3 TCF7L2 基因致 T2D 发生的可能机制
3.1 影响肠胰岛素轴 Wnt 信号传导通路 GLP-1 的表达 标准 Wnt 信号传导通路即 Wnt/β- 连环蛋白信号传导通
在亚洲、阿拉伯等地区，该基因 SNPs 位点的研究稍有差 异。以日本和中国为例：2007 年日本 Horikoshi 等[7]仿照 Grant 的研究发现 rs7903146、rs7901695 有完全的连锁不平衡性，而 rs7895340、rs11196205 和 rs12255372 则 与 T2D 毫 不 相 干 。 Hayashi 等 [8]却 发 现 ，均 与 T2D 密 切 相 关 (除 rs7895340 未 检 测)，且 rs12255372 关联最强。在中国，香港 Ng 等 [11] 发现 rs11196218 与 T2D 相 关 度 最 高 ，rs11196205 也 相 关 ，而 rs7903146 不相关。台湾 Chang 等[12]发现 rs290487 与 T2D 关系 密切，而其他的(包括 rs12255372、rs7903146、rs7895340 等)却 不相关。2008 年日本 Miyake 等[14]扩大样本对 2,214 名 T2D 患 者 和 1,873 名 正 常 对 照 研 究 发 现 rs7903146、rs12255372 及 rs11196205 显著相关，而中国人发现的 rs11196218、rs290487
截止至 2008 年 9 月，研究重大疾病遗传机理的全基因组 关联分析(Genome Wide Association Study, GWAS)发现，近 3 年与 2 型糖尿病 (T2D) 相关的基因已由原来的 2 个(PPAR-γ, KCNJ11) 陡 增 到 了 的 17 个 。 其 中 与 细 胞 周 期 相 关 的 有 CDKN2A/2B、CDKAL1, 与 转 录 因 子 相 关 的 有 PPAR-γ、 TCF7L2、HHEX 及 与 离 子 通 道 相 关 的 有 KCNJ11、SLC30A8 等。本文就目前被广泛证实的敏感基因 -- 转录因子 7 类似物 2 (TCF7L2)进行综述。
路 。 [18] 其过程为：细胞外游离的 β- 连环蛋白进入细胞核与 TCF/LEF 结合,形成异二聚体，激活包括胰高血糖素原基因等 在内的大量基因发生转录。胰高血糖素原基因转录后经不同的 加工，产生三种各具细胞特性的多肽：胰高血糖素、胰高血糖素 样肽 -1(GLP-1)、胰高血糖素样肽 -2(GLP-2)。由肠道内分泌 L 细胞分泌的 GLP-1，不仅能通过刺激胰岛素分泌、合成及抑制 胰高血糖素释放和胃排空来降低血糖，还能通过增加外周胰岛 素敏感性和机体饱胀感来降低血糖。TCF7L2 因编码该信号通 路中的一个重要转录因子 TCF-4。从而可通过调控肠胰岛素轴 GLP-1 的表达，对血糖进行调节 (肠胰岛素轴 -- 糖依赖性胰岛 素释放肽（抑胃肽，GIP）及其靶激素（胰高血糖素、胰岛素等）。 TCF7L2 如变异，将使胰高血糖素原基因 mRNA 在肠内分泌细 胞的表达减少，相应 GLP-1 减少，血糖升高，促使糖尿病发生。
2 TCF7L2 基因单核苷酸多态性(SNPs)与 T2D
2006 年初 Grant 等[3]首次发现了 TCF7L2 基因的多态性与 T2D 显著相关。此后相关研究在美国[4]，英国[5]，法国[6]，日本[7.8]， 印度[9]，西班牙[10]及中国[11.12]等多国开展。并得出一致的结论：
作者简介：张琳（1982-），女，硕士研究生，住院医师， E-mail:aiwelinc@126.com △通讯作者：王季猛（1948-），男，硕士生导师，主任医师，主要研究 方向：糖尿病及并发症，电话：0734-8899675， E-mail: a8452041123@126.com （收稿日期：2009-09-28 接受日期：2009-10-25）
现代生物医学进展
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没有相关性。同年北京 Ren 等[18]也得出 TCF7L2 的编码区变异 似 与 T2D 没 有 关 系 。 其 中 rs7903146、rs290487 关 系 甚 微 ， rs12255372、rs3814573、c.1,637C>A 没有关系。而新近 Tabara 等[17]做的日本人相关 meta 分析得出，rs12255372 的优势比最 高(OR=1.714)，rs7903146 也相关。
Sch覿fer 等[19]运用口服葡萄糖耐量、静脉葡萄糖耐量、高糖 钳夹联合 GLP-1 注入诱导及 GLP-1 浓度检测等多种方法论证 得出，T2D 的发生与携带 TCF7L2 相关 SNPs 风险等位基因者 胰岛 β 细胞的 GLP-1 信号途径障碍密不可分。 3.2 在胰岛 β 细胞的直接表达
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2 型糖尿病候选基因 TCF7L2 的研究进展
张 琳 王季猛△
（南华大学附属第二医院内分泌科 湖南 衡阳 421001）
摘要：自发现转录因子 7 类似物 2(TCF7L2)基因多态性与成人 2 型糖尿病(T2D)相关以来，该结论在不同人种中得到广泛证实。研 究认为它可能通过影响肠胰岛素轴 Wnt 信号传导通路的胰高血糖素样肽 -1(GLP-1)的表达或通过在胰岛 β 细胞的表达，或参与 胰岛素的合成、加工、分泌，影响胰岛素敏感性等方式导致糖尿病发生。本文对该基因目前的研究成果及趋势进行相关论述。 关键词：转录因子 7 类似物 2(TCF7L2)；单核苷酸基因多态性(SNPs)；2 型糖尿病(T2D) 中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1673-6273（2009）23-4598-03
TCF7L2 是截止到目前为止，被大量欧洲人群证实与 T2D 发生 最相关的基因。也是在世界范围内大多数人种中，第一次被广 泛证实的与 T2D 相关的基因。Grant 等的研究证实了 TCF7L2 微卫星 DG10S478 及 5 个 SNPs 位点(rs7903146、rs12255372、 rs7901695、rs11196205、rs7895340) 与 T2D 相 关 。 其 中 rs7903146 和 rs12255372 与 T2D 最相关。同年，Groves 等[5]证实 另两个 SNPs(rs12243326、rs4506565)也与 T2D 相关。还发现 rs7903146 的 T 等位基因的疾病相关度最高 (OR=1.36, 95% CI=1.24-1.48; P=3.6 ×10-10)，rs12255372 的 T 等 位 基 因 其 次 (OR=1.29, 95%CI=1.18-1.41; P=2.2×10-6)。随后几乎所有欧美 研究都证实 rs7903146 和 / 或 rs12255372 与 T2D 最相关[3.4.5.6.10]。 2007 年 Cauchi 等[13]对当时的 27 个关于 rs7903146 的研究报道 进行 meta 分析，认为 rs7903146 在各个研究中没有差别，其综 合优势比为 1.46。
1 TCF7L2 基因
位 于 人 类 染 色 体 10q25.3 的 TCF7L2 基 因 ， 长 度 为 215.9kb，包括 14 个外显子。其表达产物为高迁移率组盒包含 的 T 细胞转录因子 -4(TCF-4)，旧又称淋巴细胞因子 -4；是 T 细 胞因子 / 淋巴细胞增强子结合因子(TCF/LEF)中的一个；是 Wnt 信号传导通路的重要组成成分，参与细胞增殖与分化的调节[1.2]。 之前研究多集中在肿瘤形成及胚胎发育领域。
Recent progress on the type 2 diabetes' candidate gene TCF7L2
ZHANG Lin, WANG Ji-meng△ （Department of Endocrinology, The Second Affiliated Hospital, South China University, Hengyang 421001,China） ABSTRACT: After the association of the transcription factor 7-like 2 (TCF7L2) polymorphisms with type 2 diabetes had been first proposed in 2006, plenty of replication studies were successfully performed in populations of different ethnic descent. The possible mechanisms were the TCF7L2 influenced the glucagon-like peptide-1 ( GLP-1) in the Wnt signaling pathway, on the enteroinsular axis, or the gene had been overexpressed in β-cells of the islets, or it influenced the insulin synthesis, processing and secretion, reduced the insulin response to glucose. This review focuses on the recent researches and advances on it. Key words: Transcription factor 7-like 2 (TCF7L2); Single nucleotide polymorphisms (SNPs); Type 2 diabetes (T2D) Chinese Library Classification: R587.1 Document code: A Article ID:1673-6273（2009）23-4598-03
因 TCF7L2 基因在成人胰腺及人胚胎都有表达且其 SNPs 位于非编码区，研究者们推测它直接对胰岛产生影响，通过调 节基因在胰岛的表达参与 T2D 的发生。Lyssenko 等[20]尸检发现 T2D 患者胰岛 TCF7L2 的表达是非糖尿病者的 5 倍。具相关 SNPs 风险等位基因的人群，其 TCF7L2 在胰岛 β 细胞的表达 将增加，使胰岛素分泌减少发生糖尿病。Saxena 等[4]也同样认 为是 TCF7L2 直接使 β 细胞胰岛素分泌减少而非通过作用肠 促胰岛素轴间接发挥作用。他们发现胰岛素分泌减少与 GIP 水 平并不一致。胰岛 TCF7L2 mRNA 水平与胰岛素基因 mRNA 呈正相关，与葡萄糖刺激下的胰岛素分泌呈正相关。
虽 然 研 究 中 某 些 位 点 有 差 异 ， 但 meta 分 析 总 体 证 实 TCF7L2 与 T2D 的相关性在各种族间没有差别[13.15.17]。究其产生 地区差异可能是由研究群体分层、某些样本量太少及人群基因 型自身分布特点所致。
3 TCF7L2 基因致 T2D 发生的可能机制
3.1 影响肠胰岛素轴 Wnt 信号传导通路 GLP-1 的表达 标准 Wnt 信号传导通路即 Wnt/β- 连环蛋白信号传导通
在亚洲、阿拉伯等地区，该基因 SNPs 位点的研究稍有差 异。以日本和中国为例：2007 年日本 Horikoshi 等[7]仿照 Grant 的研究发现 rs7903146、rs7901695 有完全的连锁不平衡性，而 rs7895340、rs11196205 和 rs12255372 则 与 T2D 毫 不 相 干 。 Hayashi 等 [8]却 发 现 ，均 与 T2D 密 切 相 关 (除 rs7895340 未 检 测)，且 rs12255372 关联最强。在中国，香港 Ng 等 [11] 发现 rs11196218 与 T2D 相 关 度 最 高 ，rs11196205 也 相 关 ，而 rs7903146 不相关。台湾 Chang 等[12]发现 rs290487 与 T2D 关系 密切，而其他的(包括 rs12255372、rs7903146、rs7895340 等)却 不相关。2008 年日本 Miyake 等[14]扩大样本对 2,214 名 T2D 患 者 和 1,873 名 正 常 对 照 研 究 发 现 rs7903146、rs12255372 及 rs11196205 显著相关，而中国人发现的 rs11196218、rs290487
截止至 2008 年 9 月，研究重大疾病遗传机理的全基因组 关联分析(Genome Wide Association Study, GWAS)发现，近 3 年与 2 型糖尿病 (T2D) 相关的基因已由原来的 2 个(PPAR-γ, KCNJ11) 陡 增 到 了 的 17 个 。 其 中 与 细 胞 周 期 相 关 的 有 CDKN2A/2B、CDKAL1, 与 转 录 因 子 相 关 的 有 PPAR-γ、 TCF7L2、HHEX 及 与 离 子 通 道 相 关 的 有 KCNJ11、SLC30A8 等。本文就目前被广泛证实的敏感基因 -- 转录因子 7 类似物 2 (TCF7L2)进行综述。
路 。 [18] 其过程为：细胞外游离的 β- 连环蛋白进入细胞核与 TCF/LEF 结合,形成异二聚体，激活包括胰高血糖素原基因等 在内的大量基因发生转录。胰高血糖素原基因转录后经不同的 加工，产生三种各具细胞特性的多肽：胰高血糖素、胰高血糖素 样肽 -1(GLP-1)、胰高血糖素样肽 -2(GLP-2)。由肠道内分泌 L 细胞分泌的 GLP-1，不仅能通过刺激胰岛素分泌、合成及抑制 胰高血糖素释放和胃排空来降低血糖，还能通过增加外周胰岛 素敏感性和机体饱胀感来降低血糖。TCF7L2 因编码该信号通 路中的一个重要转录因子 TCF-4。从而可通过调控肠胰岛素轴 GLP-1 的表达，对血糖进行调节 (肠胰岛素轴 -- 糖依赖性胰岛 素释放肽（抑胃肽，GIP）及其靶激素（胰高血糖素、胰岛素等）。 TCF7L2 如变异，将使胰高血糖素原基因 mRNA 在肠内分泌细 胞的表达减少，相应 GLP-1 减少，血糖升高，促使糖尿病发生。