血管生成笔记

肿瘤发生后生长过程大致可分为:第一时期为无血管期或称为血管前期，该期肿瘤细胞的营养供给及代谢产物的排泄主要靠简单的物理弥散作用，临床表现为原位癌或微转移灶，此期持续时间长，肿瘤生长受限，体积停滞在1~2mm3耐大小。第二时期为血管期也称血管浸润性生长期，当实体肿瘤直径达到或超过1一2mm时，肿瘤已不能单纯依靠弥散作用获取氧气和营养物质，新生血管的不断形成及其营养支持作用是肿瘤生长的必要条件，有实验证明肿瘤的生长依赖于血管生成:在鸡胚绒毛尿膜囊(CAM)上生长的肿瘤，体积大于1mm3后，如果3天内无血管长入，肿瘤将发生坏死和溶解;如果血管长入，肿瘤体积快速增长。鼠皮下移植瘤的实验亦证实:肿瘤在无血管时呈线性生长，血管生成时呈指数生长。第三时期为转移期，由于肿瘤诱发的新生血管不同于正常血管，其结构与功能异常，如扭曲、扩张、动静脉短路及分又，不能适当吻合，使血流积聚于盲端，易引起局部坏死;另一方面肿瘤组织内微血管基质不完善，如血管壁缺乏平滑肌支持，壁很薄，易通透，使瘤细胞产生的各种因子和蛋白酶类渗透到血管内，同时瘤细胞易进入血管顺血流转移到远隔部位，因此，新生的微血管是肿瘤浸润、转移的第一站，肿瘤微血管数量越多，肿瘤细胞进入血液循环的机会就越大，转移概率也越大。瘤细胞进入血循环后，自身形成同聚物或与白细胞、血小板形成异聚合物，通常这些聚合物被称之为癌栓，癌栓留驻在远端血流缓慢的毛细血管处，进而黏附血管内皮并诱导内皮崩解，癌细胞穿出微血管后，与基底膜接触通过特殊膜受体结合基质蛋白，并通过与最初侵袭原发组织同样的机制，完成在远端组织的转移。转移灶形成过程也会出现第一、二期的发展阶段，并在一定条件下发生再度转移。许多研究证实，实体瘤只有具备了血管生成表型后才能恶性生长、扩散及转移，新生血管通过灌注形式为肿瘤细胞提供所必需的营养，也是肿瘤细胞代谢产物排泄的有效渠道，同时新生血管为肿瘤细胞向远处转

主要包括脱离、转运和生长三个主要环节，基本过程大致可分为以下几个阶段:首先是原发瘤增殖、肿瘤新生血管生长;肿瘤细胞表面再生黏附分子降低，细胞之间黏附性减小，使肿瘤细胞从原发部位脱落，粘连侵袭基底膜并在周围间质中浸润生长;肿瘤细胞对周围组织、血管、淋巴管的压迫和浸润，与局部毛细血管或毛细淋巴管内皮细胞密切接触并穿透其管壁，或突入腔道;肿瘤细胞在血管淋巴管内继续存活并被转运，同时启动血小板聚集，形成小瘤栓，到达原隔靶组织并滞留于靶器官的微小血管中;肿瘤细胞与血管或淋巴管内皮细胞和基底膜粘连，穿透毛细血管或毛细淋巴管壁，并产生蛋白溶解酶，破坏组织结构;肿瘤细胞生长、繁殖及转移灶的形成;肿瘤间质内新血管形成及转移灶的快速生长。由此可见，肿瘤转移是一具有内在联系的复杂的。

, 包括出芽式血管生成(sprouting angiogenesis)和套入式血管生成。出芽血管生成一般包括五个步骤，即肿瘤诱导释放多种血管生成因子；血管内皮细胞因血管生成因子的作用而激活，血管扩张、渗透性增高，在血管周围形成富含纤维的临时基质；内皮细胞和肿瘤细胞释放蛋白水解酶降解血管基底膜和细胞外基质；内皮细胞增殖、迁移并形成血管芽；血管分化成型和新基质的再充填，形成新生血管网系统。特点是局部血管舒张、血管通透性升高和内皮细胞的增殖,在体内启动出芽式血管生成是个较为迟缓的过程。套入式血管生成：不是以大范围的内皮细胞增殖、基底膜降解以及侵袭周围组织为基础, 而是通过在已有的血管管腔内形成大量的跨血管组织微柱使毛细血管在自身基础上扩张,

,而通过肿瘤细胞自身变形和与细胞外基质作用, 模拟血管壁结构形成可输送血液的管道系统, 重塑肿瘤

微循环,

胞相间排列在肿瘤血管壁上, 共同围成肿瘤的血管腔；形成的机制大致有以下三种:①由于内皮细胞的脱落, 肿瘤细胞就会暴露于管腔; ②一些内皮细胞在肿瘤的演进过程中丧失了免疫

标记活性, 在实验中不显色而成为隐性细胞;③肿瘤细胞浸润血管壁并位于血管壁上和内皮

是指肿瘤组织分泌的促血管生成因子动员骨

是肿瘤细胞以套袖的形式围绕在肿瘤血管周围，促进肿瘤血管的生成。

在出芽的血管中，内皮细胞分为具有不同特性的端细胞和柄细胞两种。端细胞在出芽生长的最前端，无增殖活性但有高能动性, VEGF诱导它的伪足伸展和定向迁移。每个出芽点只有一个端细胞，而紧邻端细胞的柄细胞具有高增殖性，在VEGF的刺激下通过增殖来延长血管。由此可见, VEGF在血管出芽中起着趋化端细胞和诱导柄细胞增殖的作用。Notch 信号是VEGF信号的负反馈途径，高浓度的VEGF首先作用于端细胞,在端细胞中诱导Dll4表达，端细胞上的Dll4与邻近细胞的Notch受体结合，通过改变邻近细胞VEGFR的数量,降低这些细胞对VEGF刺激的响应,可防止它们变为端细胞,而使其表现出柄细胞的特征。

VEGF被公认在血管生成中作为一个中心调节者，是最有力的血管生成因子VEGF呈周期性分泌，与血管内皮细胞上受体结合可增强血管通透性，使血浆蛋白外渗，导致纤维素在细胞间质中沉积。新的基质和新血管的形成将无限维持肿瘤生长，并为肿瘤的侵袭和转移提供合适的基础。VEGF与受体结合后可迅速增加细胞内Ca2＋浓度，通过磷酸肌醇特异性磷酸脂酸C途径，使细胞内三磷酸脂醇（PIP3）水平升高，传导细胞内信号，最终完成生物学

,

VEGF作为最强的血管通透性因子,能加强微血管通透性、内皮细胞葡萄糖转运,抑制血管平滑肌增殖与迁移,引起血浆物质包括血管收缩因子、纤维蛋白原和凝血因子向由平滑肌细胞组成的亚内皮层渗漏。

可增加心率及心输出量,降低血管外周阻力,对心肌

尚可作用于不同来源的内皮细胞使其形状改变并刺激增殖,并且可刺激单核细胞及成骨细胞的迁移，细胞外基质的降解与迁移，且在体外能够诱导内皮细胞形成导管。

有研究表明，VEGF与不同受体结合会产生不同的效应。VEGF与KDR受体结合能够引起血管内皮细胞的增殖，而与Flt-1结合主要是引起内皮细胞的迁移和管状结构的形成。VEGF在绝大多数的肿瘤组织和肿瘤细胞中均表达上调，能够强烈的刺激血管生成。同时，VEGF能够促进体外内皮细胞中MMP-2的表达，降低其组织抑制因子的表达。缺氧、癌基因的激活如Ras等均能上调VEGF的表达，同时VEGF的表达上调同样与P53抑癌基因的失活有关，且最近的研究发现，人乳腺癌细胞产生的雌二醇也可以调节VEGF的表达，以上说明VEGF表达的调节是一个复杂的网络。并且VEGF的表达与肿瘤的恶性程度密切相关，分化越差的肿瘤VEGF的表达越多，提示VEGF的表达与肿瘤的预后有关[46]。最近的研究发现，肿瘤细胞同样能够表达VEGF受体，VEGF表达水平与肿瘤细胞表面的KDR/FIk-1受体结合后会直接刺激肿瘤细胞增殖]。stevenR等通过对裸鼠乳腺癌移植瘤的研究表明，VEGF的这种刺激肿瘤细胞增殖的作用，可能是通过增加NOS的活性并抑制肿瘤细胞的凋亡来介导的。因此，VEGF既能够通过旁分泌作用促进新生血管的生成促进肿瘤的生长和转移，同时还能够通过自分泌的方式直接作用于肿瘤细胞自身促进肿瘤的增殖，在肿瘤的生长和转移中发挥了重要的作用。

FIlt1主要介导细胞骨架重排引起细胞迁移,并引起单核细胞趋化,与胚胎期内皮细胞形态形成有关; FIk1 /KDR则主要介导内皮细胞的增殖,导致血管通透性的增高,并阻止内皮细胞凋亡,维持内皮细胞的存活,与胚胎期内皮细胞的分化有关; VEGFR-3的表达与内