脓毒症凝血功能障碍
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李鑫，马晓春脓毒症凝血功能障碍
ppt课件
14
凝血的激活
血管内皮细胞激活、功能障碍和损伤 组织因子 血小板
抗凝作用的抑制
抗凝血酶(AT)系统 蛋白C(PC)系统 TFPI
纤溶的抑制：先激活后抑制的双相反应
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15
内皮细胞是位于血管内壁的一层多功能细胞。 生理作用包括:
抑制血栓形成。 组织屏障组成部分，对物质选择性通透 调节血管紧张度, 即释放NO、PGI舒张血管，释
由肝脏分泌, 以酶原形式存在, 通过负反馈抑 制凝血酶原转变为凝血酶。
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22
• 脓毒症时PC 系统受到破坏, 可能的机制：
– 肝脏合成下降、消耗增加、毛细血管渗漏导致血 循环中PC 下降
– 炎症介质如内毒素、TNF-α、IL-1 等可使血栓 调节蛋白（TM）和内皮细胞蛋白C 受体 ( endothelial cell protein C receptor, ECPR) 的转录受到抑制, 使得PC 活性降低
释放前列环素,从而抑制内毒素诱导单核细胞生 成TNF-α; – 抑制白细胞P-选择素黏附分子, 减少细胞因子生 成, 调节凝血酶诱导的PC 活性。
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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20
• 脓毒症时AT水平明显下降
• 下降原因
– 脓毒症时大量TF合成使外源性凝血途径大大增强, 凝血酶大量生成, AT不断生成AT-凝血酶复合物 而消耗
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4
4 器官功能障碍参数
低氧血症（PaO2/FiO2<300） 急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2h），肌酐增加 ≥0.5mg/dl 凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒），血小板减少症 （血小板计数<100000 /µL）
腹胀（无肠鸣音） 高胆红素血症（总胆红素>4mg/L,或>70mmol/L）
– 中性粒细胞弹性蛋白酶可以降解内皮细胞表面TM 的活性, 从而下调了PC 的活性
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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23
• 先激活后抑制的双相反应
• 激活：
– 纤溶酶原激活物(plasminogen activato r-PA) – 组织型纤溶酶原激活物( tissue-type
ຫໍສະໝຸດ Baidu
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3
2 炎症反应参数
白细胞增多症（WBC>12000 /µL）或白细胞减少症 （WBC<4000 /µL ）；或虽计数正常，但不成熟 白细胞>10％
CRP>正常2个标准差
PCT >正常2个标准差
3 血流动力学参数
低血压（SB<90mmHg；MAP<70mmHg，或成人SB下降> 40mmHg） 混合静脉血血氧饱和度＜70％ 心排出指数＜3.5L/min/㎡
放内皮素I(ET-1)收缩血管 释放多种细胞因子，发挥多种生理功能 调节血液免疫功能
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16
脓毒症在发生过程中通过炎症反应等机制对内 皮细胞造成损伤，而损伤的内皮细胞继发释放 多种炎性递质等加重脓毒症的进展。
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17
组织因子
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18
• 脓毒症经常出现血小板减少症。 • 血小板既能被内毒素激活也能被致炎因子激活。 • 一些凝血有关的蛋白酶如凝血酶可以激活血小
板。 • 血小板被激活后分泌促炎蛋白和生长因子,也
反过来促进了炎症反应。
高原，吕长俊。脓毒症与凝血-炎症网络研究进展。
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19
• AT主要由肝脏合成
• 主要功能
– 抑制凝血酶和因子Ⅹa; – 抑制血小板释放和聚集; – 调节白细胞介导的过度炎性反应; – 改善内皮细胞和上皮细胞通透性,促进内皮细胞
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1
由感染所导致的破坏性全身炎症反应
SIRS（全身炎症反应综合症） +
确切或可疑的感染 +
某些器官损害表现
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2
1 感染参数
已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象：
T（中心体温>38.8℃或<36.0℃） HR（>90次/分或>不同年龄正常心率的2个标准差） RR（>30次/分） 意识状态改变 明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时 高血糖症（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）无糖尿病史
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7
124例入选病例第1、7、14天发生凝血异常 的比例分别是38.7%、41.1%、45.9%。
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8
国外一组1 640例的临床资料表明：
重度脓毒症患者大多数存在凝血功能的紊乱， 其中99. 7%的患者D-dimer水平增高， 93. 4%的患者PT延长， 77. 5%患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和
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12
细菌感染（革兰阴性菌和革兰阳性菌） 炎症反应 免疫应答 凝血系统 遗传多态性
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13
• 炎性介质、细胞因子的失控性释放
– 细胞因子主要是由单核巨噬细胞产生，但也可由中 性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞和自然杀伤细胞 等产生
– 促炎介质主要包括:TNF⁃α，IL⁃1、2、6、8、12， 一氧化氮合酶（iNOS），干扰素⁃γ(IFN⁃γ)，血小 板活化因子（PAF），白三烯B4（LTB4）等，晚期促 炎介质主要有高迁移族蛋白⁃1（HMGB⁃1)。
5 组织灌注参数
高乳酸血症（>3mmol/L） 毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑
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5
符合①中的两项以上和②中的一项以上指 标即可诊断为Sepsis
在以上的基础上出现③中的任何一项以上 指标者诊断为Severe Sepsis（包括MODS)
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6
发生率 对病情判断和预后的影响 发生机制 临床表现 治疗进展
抗凝血酶(AT)的水平下降。
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9
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10
徐丽华等人的研究纳入脓毒症休克患者53例， 结果显示：PT异常组、PT和APTT均异常组死
亡率明显高于其正常对照组(P<0.05)。
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11
PT异常组、PT和APTT均异常组、PLT异常组 APACHEⅡ评分均明显高于其正常对照组(P<0.05)。
– AT被激活的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶降解 – 肝功能受损导致AT合成减少 – 血管通透性增加导致其漏出增加
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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21
PC 系统是最复杂、调节炎症反应最有效的生 理性抗凝机制，由PC、蛋白S( PS) 、血栓调 节蛋白( T M) 及PC 抑制物组成。
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凝血的激活
血管内皮细胞激活、功能障碍和损伤 组织因子 血小板
抗凝作用的抑制
抗凝血酶(AT)系统 蛋白C(PC)系统 TFPI
纤溶的抑制：先激活后抑制的双相反应
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内皮细胞是位于血管内壁的一层多功能细胞。 生理作用包括:
抑制血栓形成。 组织屏障组成部分，对物质选择性通透 调节血管紧张度, 即释放NO、PGI舒张血管，释
由肝脏分泌, 以酶原形式存在, 通过负反馈抑 制凝血酶原转变为凝血酶。
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• 脓毒症时PC 系统受到破坏, 可能的机制：
– 肝脏合成下降、消耗增加、毛细血管渗漏导致血 循环中PC 下降
– 炎症介质如内毒素、TNF-α、IL-1 等可使血栓 调节蛋白（TM）和内皮细胞蛋白C 受体 ( endothelial cell protein C receptor, ECPR) 的转录受到抑制, 使得PC 活性降低
释放前列环素,从而抑制内毒素诱导单核细胞生 成TNF-α; – 抑制白细胞P-选择素黏附分子, 减少细胞因子生 成, 调节凝血酶诱导的PC 活性。
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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• 脓毒症时AT水平明显下降
• 下降原因
– 脓毒症时大量TF合成使外源性凝血途径大大增强, 凝血酶大量生成, AT不断生成AT-凝血酶复合物 而消耗
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4
4 器官功能障碍参数
低氧血症（PaO2/FiO2<300） 急性少尿（尿量<0.5ml/kg/h至少2h），肌酐增加 ≥0.5mg/dl 凝血异常（INR>1.5或APTT>60秒），血小板减少症 （血小板计数<100000 /µL）
腹胀（无肠鸣音） 高胆红素血症（总胆红素>4mg/L,或>70mmol/L）
– 中性粒细胞弹性蛋白酶可以降解内皮细胞表面TM 的活性, 从而下调了PC 的活性
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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• 先激活后抑制的双相反应
• 激活：
– 纤溶酶原激活物(plasminogen activato r-PA) – 组织型纤溶酶原激活物( tissue-type
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2 炎症反应参数
白细胞增多症（WBC>12000 /µL）或白细胞减少症 （WBC<4000 /µL ）；或虽计数正常，但不成熟 白细胞>10％
CRP>正常2个标准差
PCT >正常2个标准差
3 血流动力学参数
低血压（SB<90mmHg；MAP<70mmHg，或成人SB下降> 40mmHg） 混合静脉血血氧饱和度＜70％ 心排出指数＜3.5L/min/㎡
放内皮素I(ET-1)收缩血管 释放多种细胞因子，发挥多种生理功能 调节血液免疫功能
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脓毒症在发生过程中通过炎症反应等机制对内 皮细胞造成损伤，而损伤的内皮细胞继发释放 多种炎性递质等加重脓毒症的进展。
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组织因子
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• 脓毒症经常出现血小板减少症。 • 血小板既能被内毒素激活也能被致炎因子激活。 • 一些凝血有关的蛋白酶如凝血酶可以激活血小
板。 • 血小板被激活后分泌促炎蛋白和生长因子,也
反过来促进了炎症反应。
高原，吕长俊。脓毒症与凝血-炎症网络研究进展。
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• AT主要由肝脏合成
• 主要功能
– 抑制凝血酶和因子Ⅹa; – 抑制血小板释放和聚集; – 调节白细胞介导的过度炎性反应; – 改善内皮细胞和上皮细胞通透性,促进内皮细胞
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由感染所导致的破坏性全身炎症反应
SIRS（全身炎症反应综合症） +
确切或可疑的感染 +
某些器官损害表现
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1 感染参数
已证明或疑似的感染，同时有下列某些征象：
T（中心体温>38.8℃或<36.0℃） HR（>90次/分或>不同年龄正常心率的2个标准差） RR（>30次/分） 意识状态改变 明显水肿或液体正平衡>20ml/kg超过24小时 高血糖症（血糖>110mg/dl或7.7mmol/L）无糖尿病史
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124例入选病例第1、7、14天发生凝血异常 的比例分别是38.7%、41.1%、45.9%。
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国外一组1 640例的临床资料表明：
重度脓毒症患者大多数存在凝血功能的紊乱， 其中99. 7%的患者D-dimer水平增高， 93. 4%的患者PT延长， 77. 5%患者血中具有抗凝血功能的蛋白C、蛋白S和
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细菌感染（革兰阴性菌和革兰阳性菌） 炎症反应 免疫应答 凝血系统 遗传多态性
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• 炎性介质、细胞因子的失控性释放
– 细胞因子主要是由单核巨噬细胞产生，但也可由中 性粒细胞、内皮细胞、成纤维细胞和自然杀伤细胞 等产生
– 促炎介质主要包括:TNF⁃α，IL⁃1、2、6、8、12， 一氧化氮合酶（iNOS），干扰素⁃γ(IFN⁃γ)，血小 板活化因子（PAF），白三烯B4（LTB4）等，晚期促 炎介质主要有高迁移族蛋白⁃1（HMGB⁃1)。
5 组织灌注参数
高乳酸血症（>3mmol/L） 毛细血管再充盈时间延长或皮肤出现花斑
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5
符合①中的两项以上和②中的一项以上指 标即可诊断为Sepsis
在以上的基础上出现③中的任何一项以上 指标者诊断为Severe Sepsis（包括MODS)
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发生率 对病情判断和预后的影响 发生机制 临床表现 治疗进展
抗凝血酶(AT)的水平下降。
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徐丽华等人的研究纳入脓毒症休克患者53例， 结果显示：PT异常组、PT和APTT均异常组死
亡率明显高于其正常对照组(P<0.05)。
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PT异常组、PT和APTT均异常组、PLT异常组 APACHEⅡ评分均明显高于其正常对照组(P<0.05)。
– AT被激活的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶降解 – 肝功能受损导致AT合成减少 – 血管通透性增加导致其漏出增加
刘敏，李越华。脓毒症凝血功能改变机制的探讨及抗凝治疗。
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21
PC 系统是最复杂、调节炎症反应最有效的生 理性抗凝机制，由PC、蛋白S( PS) 、血栓调 节蛋白( T M) 及PC 抑制物组成。