2017年血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则更新解读

拟诊IFD
临床诊断IFD
确诊IFD
Tsitsikas DA, Morin A, Araf S, Murtagh B, et al. Med Mycol. 2012 Jul;50(5):538-42.
无法分类病例：IFD病死率等同拟诊IFD
法国一项纳入419名血液病或HSCT患者的多中心、前瞻性观察研究
• 恶性血液病 • allo-HSCT
•
• 糖尿病 • 铁过剩 • 创伤、烧伤 • 肾功能损伤 • 代谢性酸中毒 既往有呼吸系统疾病
环境因素
其他
Ann N Y Acad Sci. 2012;1272:23-30
流行病学：IFD危险因素（CAESAR）
化疗 男性 既往真菌感染病史 未缓解疾病 中心静脉置管 造血干细胞移植 非血缘供体移植 粒缺持续时间>14天 接受CD25单抗免疫抑制治疗 合并糖尿病
发表结果
确诊+临床诊断IFD 2.1% 7.7% 3.5% 9.2% IFD病死率 11.7% 4.9% 16.2%
化疗 造血干细胞移植 自体造血干细胞移植 异体造血干细胞移植
中国IFD流行病学
Biol Blood Marrow Transplant 21 (2015) 1117e1126
中国IFD流行病学
关注：影像学非特征性表现
GreeneRE et al, Clin Infectious Dis 2007:373
影像学：血管侵袭性 vs.气道侵袭性改变 一项法国的前瞻性研究 (2012)
入选根据EORTC/MSG标准（2008），诊断为确诊 或临床诊断侵袭性曲霉病的患者（N=55）
基线时所有患者均行胸部HRCT检查，并在HRCT检 查24小时内进行纤维支气管镜检查
粒缺 粒缺持续时间>10天 低蛋白血症
未接受抗真菌预防治疗
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估 • 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 • IFD治疗： 预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 • IFD疗效评估
诊断标准
• 诊断标准：基本保留第4次修订版
• 影像学在临床诊断中的意义：
2017年血液病/恶性肿瘤患者侵 袭性真菌病的诊断标准与治疗
原则更新解读
上海交通大学医学院附属瑞金医院 血液科 骨髓移植病区
2017年指南更新原则
• 保留2013年第4次修订版主要内容和结构
• 结合国内相关领域最新研究结果
• 参考国外最新指南：IDSA、ECIL、EORTC、AGIHO • IFD诊断技术和治疗药物：国内临床实际可及性
抗真菌治疗策略
• 预防治疗（antifungal prophylaxis） • 经验治疗（empirical antifungal therapy） • 诊 断 驱 动 治 疗 （ diagnostic-driven antifungal therapy）
• 目标治疗（targeted antifungal therapy）
微生物学检测GM
• 检测曲霉菌抗原重要检测手段：血清/肺泡灌洗 • GM阳性较CT影像学异常提前；治疗后疗效监测辅助指标 • 具有较高阴性预测价值 • 最适用人群：血液病粒缺发热 - 儿童和成人 - 覆盖曲霉菌预防治疗：肺泡灌洗液临床意义更大
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估 • 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 • IFD治疗： 预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 • IFD疗效评估
研究目的：1. 评估患者特征与HRCT表现的关系； 2. 评价患者特征与真菌学检查的关系；
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学：血管侵袭性 & 气道侵袭性
血管侵袭性 气道侵袭性
• 至少一个伴或不伴晕征大结节病灶
• 小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征大结节
A
B
C
结节+晕征：侵袭性真菌病的阳性预测价值
百分比（%）
第1天
第3天
Greene, et al1 Bergeron, et al2 (N=235) (N=55)
Caillot, et al3 (N=25)
Caillot, et al (N=37)
1. Greene RE, et al. Clin Infect Dis 2007; 44(3): 373–379; 2. Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837 3. Caillot D, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(1): 253-259; 4. Caillot BD, et al. J Clin Oncol. 1997;15:139-147
流行病学：IFD危险因素
先天免疫状态
• • • • • Toll样受体多态性 C型凝集素受体多态性 甘露糖结合凝集素多态性 血纤维蛋白溶酶原多态性 其他多态性？
基础疾病相关因素
• 中性粒细胞减少 • 癌症进展 • GVHD • 化疗 • 激素 • T细胞抑制剂
基础疾病
• • • • • • •
气候 房屋装修 居住条件 吸烟或大麻 污染的食物或香料 宠物、盆栽植物及园艺 住院期间无HEPA过滤空气
CT非特征性改变
（气道侵袭为主） （血管侵袭为主）
CT特征性改变
CT征象
病生机制
• 炎症浸润为主 • 曲霉侵袭血管 • 肺梗塞
时间
Nucci M, et al. Haematologica. 2013;98(11):1657-1660
影像学：临床诊断价值
• 特征性表现 - 拟诊IFD - 诊断可靠性较高 • 非特征性表现 - 未确定IFD - 不排除： - IFD早期感染阶段或不同感染特征 - 密切监测：获取IFD新证据提升诊断级别或 排除
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学特征与基础疾病
CT表现 Allo-HSCT(%) AL (%) 其 他 (%)
血管侵袭性 气道侵袭性 血管 & 气道侵 袭性 非血管 & 非气 道侵袭性
• • •
13% 44% 13% 30%
45% 14% 9% 32%
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
影像学变化与粒缺程度相关性
白细胞计数 <100/mm3 (N=27) 白细胞计数 >100/mm3 (N=28) P值
血管侵袭性疾病* (N=140) 至少1个气道侵袭性 征象(N=22) 气道侵袭性疾病# (N=15)
•
预防治疗获益较少：<3~5% = 不推荐预防
British Journal of Haematology, 153, 681–697
CAESAR研究：化疗组预防获益
低危组（0-10） 中危组 （11~15**） 高危组 （>15**）
评分
预防 未预防
例数
501 3444
IFD (n,%)
10 (2.0%) 21 (0.6%)
• 血液病不同人群真菌感染病原体分布： - 化疗：念珠菌为主 - 造血干细胞移植： 念珠菌27.5%；曲霉菌70.6%；毛霉菌（其他）2.1%
流行病学：IFD危险因素
• 血液病/恶性肿瘤患者IFD危险因素和评估 - 汇总文献报道IFD相关危险因素 - CAESAR研究： 化疗/移植人群中与IFD发生的风险因素（多因素分 析）
发热性中性粒减少 未分类 拟诊IFD 临床诊断/确诊曲霉菌 确诊念珠菌病
第12周的死亡率 临床诊断/确诊曲霉病 确诊念珠菌病 临床诊断/确诊其他IFD 拟诊IFD
18% 15% 10% 9% 3%
发热伴中性粒细胞减少
累 积 死 亡 率
临床诊断/确诊其他IFD
未分类
12%
随访时间 (天)
Herbrecht R, Caillot D, Cordonnier C, et al. J Antimicrob Chemother. 2012 Nov;67(11):2731-8.
2013年中国指南：未确定IFD
具有至少1项宿主因素，临床证据及微生物结果 不符合确诊、临床诊断及拟诊IFD标准
中国侵袭性真菌感染工作组. 中华内科杂志 2013;52( 8 ):704-9. 胡炯. 中华内科杂志 2013;52( 8 ):710-1.
IFD：未确定-拟诊-临床诊断-确诊
未确定
IPA的可能性 - 诊断依据可靠性
临床诊断标准：影像学
（2008 EORTC/MSG IFD诊断标准 & 2013中国血液病患者IFD诊疗指南）
胸部CT检查至少存在以下三项之一1,2：
致密、边界清楚病灶，伴或不伴晕征(halo sign)； 空气新月征 (Air-crescent sign) 空洞形成 (Cavity)
EORTC 2002-2008标准变化：无法分类病例
一项对2005-2009年期间155名血液肿瘤回顾性分析研究
应用EORTC2008版标准 后， • IFD的诊断率降低78%； • 80.6%的拟诊IFD及 75%的临床诊断IFD均 变更为 “未分类”。
EORTC 2002
EORTC2008
未分类
13 4 2
1 18 13
0.001 0.001 0.005
• *：至少一个有halo sign的结节，无任何气道侵袭的特征
• #：小叶中心的小结节，有/无树芽征，无halo sign的结节
Bergeron A, et al. Blood 2012; 119(8): 1831-1837
IPA：病生机制-CT影像学模型(2013年)
例数
243 502
IFD (n,%)
5 (2.1%) 33 (6.6%)
例数
83 116
IFD (n,%)
7 (8.4%) 27 (23.3%)
* P=0.004；**P=0.007
CAESAR未发表数据
临床、影像学 非特征性临床/影像学表现 特征
拟诊
临床诊断
确诊
特征性临床/影像学表现: 胸部CT - 致密、边界清楚病灶，伴或不伴 晕征； - 空气新月征 - 和空洞形成 阴性 - G/GM或 -显微镜检 或 -培养阳性 - 肺组织活检或 - 无菌部位真菌 培养阳性
实验室检查
阴性
- G/GM 或 -显微镜检 或 -培养阳性
- CT影像学关于气道IFD和血管侵袭IFD
• 微生物学检查在临床诊断 拟诊 - 临床诊断 - 确诊
诊断要素
- 宿主因素 - 临床标准 - 微生物学标准
诊断标准
确诊：病理组织学依据或无菌部位培养
临床诊断：1项宿主因素、l项主要临床标准和1 项微生物学标准
10% 20% 20% 50%
AL患者为主
(P=0.01)
非AL患者为主
(P=0.049)
血管侵袭性：至少一个有晕征结节，无任何气道侵袭的特征，可有其他征象 气道侵袭性：小叶中心小结节，有/无树芽征，无晕征的结节，可有其他征象 非血管 & 气道侵袭性：有/无晕征实变、有空腔形成实变、无晕征大结节，或/无空气半月征
预防治疗
• 初级预防/再次预防 • 预防治疗的指征和可能获益人群
- IFD<3~5%：不推荐；>10%：强烈推荐预防
• 中国CAESAR研究证据： - 化疗组：低危患者预防治疗无获益；中高危患者预防获益 - 造血干细胞移植组：预防治疗显著获益
预防治疗
• •
预防治疗获益最大：10–15% = 强烈推荐预防 预防治疗获益：5~10% = 推荐预防
拟诊：1项宿主因素、l项主要临床标准
IFD诊断及分级标准的演变
2002 EORTC/MSG 首次提出IFI诊断标准
2008 EORTC/MSG更新 • IFI更名为IFD； • 临床诊断及拟诊标准更严格： - 仅保留影像学证据：结节病 灶（晕征）、新月征、空洞 - 剔除临床症状和体征标准
De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP, et al. Clin Infect Dis. 2008 Jun 15;46(12):1813-21.
指南主要内容
• 流行病学 • 诊断标准 • IFD治疗 • IFD疗效评估
指南主要内容
• 流行病学：流行病学特征；危险评估 • 诊断标准：诊断标准；影像学；微生物学 • IFD治疗： 预防治疗；经验治疗；诊断驱动治疗；确诊治疗 • IFD疗效评估
中国IFD流行病学
• • 血液病/恶性肿瘤患者IFD流行病学特征 基于中国血液科侵袭性真菌大样本前瞻性研究（CAESAR）