聚乳酸微球制备的初步研究

文章编号:1003—2843(2006)1—0084
—04聚乳酸微球制备的初步研究
廖戎
(西南民族大学化学与环境工程保护学院,成都610041)
摘　要:聚乳酸P LA (polylactide )是一种无毒、可生物降解的聚合物,它具有良好的生物相容性,在医药上有广泛的应用.通过实验研究了聚乳酸浓度,表面活性剂浓度以及两者的配料比对溶媒挥发法制备聚乳酸微球及微球粒经的影响.实验为进一步制备医用聚乳酸微球和类似的医用药剂做了有益的探索.
关键词:聚乳酸微球;溶媒挥发法;微球粒径
中图分类号:O631.4 文献标识码:A
收稿日期:2005-10-28
作者简介:廖戎(1956-),女,西南民族大学化学与环境保护工程学院教授.
1　前言
微球又称微球囊或者微囊,是利用天然的或者是合成的高分子材料将固体或液体药物包裹而成直径1-500μm 的微小胶球,微球外面一般呈球状实体或呈平滑的球状膜壳形、葡萄串形及表面平滑或折叠的不规则的结构等各种形状,其外形取决于微球材料的性质和材料凝聚的方式.在中医药上,芳香类中药中所含的挥发油沸点低,易挥发,又不溶于水,使得这种药物的使用很不方便,如果药物制成微囊剂可以解决这个问题,包裹后即可防止其挥发,又利于携带,便于服用.除此以外,微囊包封的药物还可以做缓释控制剂、靶向给药剂以及控释制剂[1].J ie Fu 等人在这方面做了比较详细的研究,探索证明了微球制剂可以在肌体内提供稳定的药物浓度.在医药上还有一些受温度和pH 值影响较大的药物,在动物体内会很快代谢掉甚至变性,这类药物的使用因此受到限制.若能以聚合包衣的方式把药物制作成用微球包裹的制剂,就可以让药物成功地进入体内或者避开胃酸的影响,从而增加药物的稳定性.
微囊包裹的药物释放的速度主要是与微球粒径的大小有关,体外释放实验证明,球径越小,药物释放速度越快;因此可通过选择适当的微球大小和基质材料达到所期望的药物释放过程
[2].通过控制释放速度,使血液中药物的浓度保持在一定的范围内,从而减少毒副作用.
天然高分子在生物相容和生物降解方面有着优良的性质,来源于自然界、产量丰富、价格便宜、稳定无毒、成膜性或成球性好是最常用的医用微球材料,但是其降解不均匀以及一些特定的自然属性也限制了其使用的范围.近年来人工合成的可生物降解的高分子材料由于无毒无刺激性,成膜性或成球性很好,化学稳定性高,生物相容性好,可控性强,受到了高度重视,并广泛应用于医学领域的科学研究之中.例如,在药物缓释体系中,生物降解型聚酯是研究较多的材料,其中引人注目的是聚乳酸、聚羟基乙酸及其共聚物[3].聚乳酸是一种新型高分子聚合物,是以乳酸为单体经缩聚反应合成的生物可降解高分子材料.它无毒、无刺激性,具有良好的生物相容性,可生物降解吸收,强度高、可塑性好、易加工成型.聚乳酸在生物体内经过酶分解,最终形成二氧化碳和水.随着研究的开展,近年来国内也制备出了一批医用聚乳酸微球,如利福平聚/乳酸微球
[4]、伊维菌素聚乳酸微球[5]、明胶聚乳酸微球[3]等等.
聚乳酸微球制备方法主要有乳化-溶媒挥发法、乳化-溶媒萃取法、溶剂-非溶剂法、溶媒扩散法、界面沉积法、熔融法、化学聚合法、喷雾干燥法、喷雾包衣法等[6].在实际研究中常根据药物的理化性质、微球的粒径分布、
微球的释药速度等要求,选择适当的制备方法.本实验主要研究溶媒挥发法制备聚乳酸微球,及影响制备聚乳酸
微球粒径大小的因素.
2　聚乳酸微球的制备实验
2.1　实验仪器与试剂
仪器:84-1型磁力搅拌器ZET ASI ZER粒径测试仪;SHB-3循环水式多用真空泵JA/603电子精密天平试剂:P LA聚乳酸(华阳医疗器械公司自制,纯度99.0%,99.9%);聚醚酚(分析纯,四川大学生物材料实验室提供);P VA聚乙烯醇(分析纯,广东西陇化工厂);氯仿(分析纯,广东西陇化工厂);乙酸乙酯(分析纯,广东西陇化工厂);二氯甲烷(分析纯,广东西陇化工厂);
2.2　聚乳酸微球制备[6-9]
室温下,在150mL锥形瓶中将聚乳酸(P LA)溶解到一定量的二氯甲烷中,
聚乙烯醇水溶液(P VA)作为表面活性剂,盖上胶塞,,
成小球形成乳状液;在一定搅拌速度下,连续搅拌2-3小时,聚乳酸小球在此条件下达到最小化.然后换上带玻璃管的胶塞,,待其挥发完毕,用5μm 纤维素滤纸过滤收集,然后在40℃干燥,,用粒度仪测定其粒径.
在此制备微球的实验中,(P VA)的浓度及它们的配料比这3个重要因素,.我们将聚乳酸和聚醚酚分别溶于不同溶剂中作微球制备成球定性实验,,考察其成球的一些最基本的影响因素(见表1),由此选取微球制备实验的条件范围
从表1的实验结果我们可以看出,微球的形成的条件是相当苛刻的,要求高纯度、成球性较好的高分子材料,而高纯度的聚乳酸可以满足这个要求.同时表面活性剂也是非常重要的,浓度太低不能满足要求,太低就无法形成稳定均一的乳液.由此我们初步选定实验条件:聚乙烯醇(P VA)浓度范围选择0.25%-2.0%,以2倍递增变化;聚乳酸(P LA)的浓度选择2.5%-10%,同样以2倍递增变化;P LA:P VA配比为1:1,1:2,1:3,分别做聚乳酸微球制备实验.
表1　微球制备定性实验
溶质及浓度溶剂表面活性剂及浓度溶液情况成球情况
聚醚酚5%二氯甲烷P VA1%溶液呈黄色,瓶底有沉积,加热释出不能成球
聚醚酚5%氯仿P VA1%溶液呈黄色,瓶底的沉积稍少,加热
释出
不能成球
聚醚酚5%乙酸乙酯P VA1%不能溶解不能成球
聚乳酸(99.9%)5%二氯甲烷P VA0%无色通明不能成乳状液,成球失败
聚乳酸(99.9%)5%二氯甲烷P VA0.1%无色通明形成的乳状液不稳定,聚乳酸很快分相释出
聚乳酸(99.9%)5%二氯甲烷P VA0.25%无色通明能形成稳定的乳状液,烘干后呈白色粉状手感柔软,显微观察显示已经成球
聚乳酸(99.0%)5%二氯甲烷P VA1%溶液浑浊,加热不能消除不能成球
聚乳酸(99.0%)2%二氯甲烷P VA1%溶液轻微的浑浊,加热不能消除不能成球
3　结果分析与讨论
3.1　聚乳酸浓度对微球粒径的影响
按照前面的实验方法和实验条件,制备聚乳酸微球,考察聚乳酸浓度变化对微球颗粒直径的影响.
表2　聚乳酸浓度对微球粒径的影响
P VA浓度1%,配比1:2
P LA浓度(%)2.55.07.510
微球粒径(μm)73.488.699.6112.3
由表2可以看出,聚乳酸浓度大,表面活性剂的量少,分散难度大,表面活性剂的隔阻作用减少,部分聚乳酸突破隔阻而粘合在一起聚合成更大的微球,聚乳酸微球的粒径就相应的增大了.同时,颗粒大的微球比表面能小,微球内包封的P VA扩散的路径较长,因而有比较完美的球形表面.
3.2　聚乙烯醇浓度对微球粒径的影响
按照前面的实验方法和实验条件,制备聚乳酸微球,考察聚乙烯醇浓度变化对微球颗粒直径的影响.
表3　聚乙烯醇浓度对微球粒径的影响
P LA浓度5%,配比1:2
P VA浓度(%)0.250.500.751.001.251.501.752.00粒径(μm)151.9127.3113.993.486.180.278.270.5
由表3数据可以看出,表面活性剂浓度大,使水相表面能变小,有机相表面能与水相表面能差异更大,形成的微球直径趋向于变小.同时,隔阻作用明显,微球的平均直径由此随着P VA浓度的升高而降低.
3.3　P LA:P VA配比对微球粒径的影响
按照前面的实验方法和实验条件,制备聚乳酸微球,考察P LA:P VA配比不同对微球颗粒直径的影响.
表4　P LA:P VA配比对微球粒径的影响
P LA浓度5%,P VA浓度1%
P LA:P VA1:11:21:3
粒径(μm)104.494.790.5
表4显示,随着表面活性剂比例的增加,水相物质的量大,隔阻的作用明显,分散度加大,微球的直径趋向于变小,但是比例太大也会使得分散不均匀,微球颗粒直径分布不均匀,影响微球颗粒的平均粒径.
由以上的实验可以看到,聚乳酸浓度、表面活性剂浓度以及它们之间的配料比对制备聚乳酸微球粒径的大小都有显著的影响.当表面活性剂浓度适中(1%),P LA:P VA配比为1:2,则聚乳酸浓度越大,制备的微球粒径越大.当聚乳酸浓度适中(5%),P LA:P VA配比为1:2,随着表面活性剂浓度增大,制备的微球粒径变小.当聚乳酸浓度适中(5%),表面活性剂浓度适中(1%),随着表面活性剂比例增加,制备的微球粒径越小.显然,我们可以通过控制聚乳酸浓度、表面活性剂浓度以及它们之间的配料比等因素,来制备所需粒径大小的聚乳酸微球.
本实验为进一步制备医用聚乳酸微球和类似的医用药剂做了有益的探索.
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A p ilot study on polyl acti de m i crosphere prepara ti on
L I AO Rong
(College of Che m istry and I nvir on mental Pr otecti on Engineering,S outh west University f or Nati onalities,Chengdu610041,P.R.C.)
Abstract:The P LA(polylactide)is a kind of poly mer which is innocuous and bi ol ogically deco mposable.It
has good bi ol ogical capability and is widely app lied in medicati on.Thr ough experi m ents,we study the influ2 ence of the P LA,surfactant concentrati on and percentages of the t w o materials t o the P LA m icr os phere and
its dia meter by using s olvent volatile diffusi on method.This ex p l orati on is hel pful f or further p reparati on of
P LA m icr os phere in medicine and other si m ilar medicines.
Key words:P LA m icr os phere;s olvent volatile diffusi on method;dia meter of particle。