肺动脉高压

IPAH的发病机制
3.血管内皮(PAEC）损伤 PAEC激活增殖，使成簇的PAEC集聚血 管腔,肺动脉狭窄，影响血流，内皮屏障功 能破坏使一些血清生长因子通过，进入内 皮下激活内源性血管弹力酶和细胞外基质 中生长因子(如转化生长因子B)，PASMCs 大量增殖、迁移、血管壁中层肥厚、远端 非肌性血管肌化和胶原蛋白合成，导致肺 血管床破坏，血管壁结构重塑和扭曲。

PH的治疗


先天性心脏病合并肺动脉高压的药物治疗
6．NO供体 硝酸甘油在临床的应用已有许多年，但是直到最近人们才发现硝酸甘 油是通过生成NO而发挥血管扩张作用的。硝酸甘油主要扩张静脉，减轻心 脏前负荷。静脉点滴硝酸甘油只有在较大浓度（5.0μg/kg·min）时，才能 够降低肺动脉压力。1999年Omar等报道了雾化吸入硝酸甘油对4例先天性 心脏病合并肺动脉高压患者的治疗作用，发现雾化吸入硝酸甘油20μg/kg后 10分钟，肺动脉压力明显下降，而血压和心率无变化。有学者延长观察时 间，发现吸入硝酸甘油20μg/kg 3天后先天性心脏病患儿肺动脉压力下降， 而对体循环无影响。雾化吸入硝酸甘油作为一种简单、有效、选择性强的 肺血管扩张剂，为肺动脉高压的治疗提供了新的途径。但是，硝酸甘油具 有很强的耐药性，进一步的研究应注重如何减少耐药性的发生。

特异性PDE V抑制剂，通过使胞浆中cGMP水平升高，可以舒 张血管，抑制平滑肌细胞增殖。有实验报道，应用特异性PDE V抑 制剂可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压的形成，而对于体 循环压力无明显影响。目前此药尚未用于临床。
PH的治疗
4．ETA受体拮抗剂
BQ-123是最早应用于肺动脉高压的选择性ETA受体 拮抗剂，它可以缓解大鼠肺血管结构重建和肺动脉高压 的形成。但是BQ-123不能口服，而且半衰期短，需持续 静脉点滴，最近发现其它几种可以口服、每天只需一次 的ETA受体拮抗剂也同样具有抑制肺动脉高压形成的作 用。波生坦(bosentan), Prendergast等观察了3例先天性 心脏病术后合并肺动脉高压的婴儿对静脉持续点滴BQ123的反应，结果发现，BQ-123静点可以降低肺动脉压 力，改善肺血流动力学指标，但是同时也使体动脉压力 和动脉血氧饱和度降低。因此，对于ETA的临床应用尚 需大样本研究。
PH的治疗
3．磷酸二酯酶（phosphodiesterase, PDE）抑制剂
氨力农是特异性PDE III的抑制剂，通过阻止cAMP的降解，使 血管平滑肌细胞内cAMP含量增加，从而减少了肌浆网钙离子的释 放，使血管平滑肌舒张。研究发现，氨力农具有选择性扩张肺血管 的作用，这种作用取决于患者的肺动脉压力和肺血管阻力的大小。 对于左向右分流型先天性心脏病合并肺动脉高压的患者，氨力农具 有显著的选择性扩张肺血管的作用。此外，氨力农还具有正性肌力 和改善心室舒张的功能。
PH的分级
根据静息状态下MPAP的水平可分为： 轻度PH(26~35mmHg) 中度PH (36~45mmHg） 重度PH(>45mmHg)
PH的分级
根据静息状态下MPAP的水平可分为： 轻度PH(26~35mmHg) 中度PH (36~45mmHg） 重度PH(>45mmHg)
肺动脉压（PAP）测定方法

PH的治疗
2．钙通道阻滞剂
研究表明，不同的钙通道阻滞剂对心脏和血管具有不同的作用 强度和选择性。硝苯吡啶（心痛定）为主要作用于血管平滑肌的钙 通道阻滞剂，对外周血管和肺血管都具有较强的扩张作用，可使先 天性心脏病患者肺血管阻力及肺动脉压力下降。此外，体外实验表 明，钙通道阻滞剂可以抑制各种生长因子（如碱性成纤维细胞生长 因子和PDGF等）的促血管平滑肌细胞增殖作用，提示钙通道阻滞 剂可能对肺血管结构重建具有间接抑制作用，但是目前尚无长期应 用钙通道阻滞剂缓解肺血管重建的报道。钙通道阻滞剂具有负性肌 力作用，多数先天性心脏病患儿不能长时间耐受，这限制了其在临 床的应用。
备注
由通气不足所致 气道梗阻解除，考验肺动脉压可否回复
某些二尖瓣狭窄及先心病肺循环阻力增高时 测肺高压是否可逆 与体循环相比作用很小 动物试验可解除缺氧性肺动脉收缩 动物试验 抑制PGE1生成
PH的治疗


一）一般治疗
1．积极治疗原发病，尽早手术 2．吸氧 吸氧可以减轻肺血管痉挛，降低肺血管阻力，而对体循环影响不大。 一般来讲，给氧时间越长越好，但是常时间吸入高浓度氧会导致肺损伤。 因此，吸氧一般用于治疗急性肺动脉高压和低氧血症。
PH的分类
2.肺静脉高压型: 左心系统疾病 肺静脉受压或肺静脉堵塞病 肺毛细血管瘤
PH的分类
3.呼吸系统疾病和(或)低氧血症导致PH: COPD 间质性肺疾病 肺泡性低通气疾病 肺泡-毛细血管发育异常 睡眠呼吸疾病 长期高原环境生活
PH的分类
4慢性血栓和(或)栓塞性疾病导致PH: 肺动脉血栓栓塞 原位血栓形成 肿瘤、寄生虫、虫卵、异物等栓塞肺动脉 产生PH
PH的治疗


5．前列腺素类药物
临床资料显示，PGE1能够使先天性心脏病合并肺动脉高压患者术前的 血流动力学指标明显改善，在术前和术后降低患者肺动脉压力。但是， PGE1为非选择性血管扩张剂，在降低肺动脉压力的同时，使体循环压力明 显下降，这极大地限制了其临床应用。 近几年，PGI2及其类似物开始应用于临床治疗肺动脉高压，并且显示 了较好的应用前景。Rosenzweig等报道了20例先天性心脏病术前或术后合 并肺动脉高压的患者，以常规治疗无效，加用PGI2长期治疗，结果患者生 存质量和血流动力学指标明显改善，肺动脉平均压降低21％，大多数没有 发生艾森曼格综合症，这提示PGI2除了有血管扩张的作用以外，可能还具 有抑制增殖的作用，长期应用PGI2可能会缓解肺血管结构病变，改善患者 生存质量。PGI2半衰期很短，并且价格昂贵，这使其长期应用较为困难。 新近发现雾化吸入PGI2具有高选择性的肺循环扩张作用，并且应用方便， 可能会成为今后肺动脉高压治疗领域的一个热点。
IPAH的发病机制
5.凝血异常 血小板活化和凝集、血栓调节素/蛋白C系 统及纤维蛋白溶解系统异常使肺动脉原位 血栓形成。
IPAH的发病机制
6.自身免疫异常 10%~30%IPH患者抗核抗体阳性，血清IL1、IL-6和单核细胞趋化因子增加，肺动脉 致丛性病变中有炎性细胞浸润。部分患者 可有雷诺现象或伴有甲状腺等免疫性疾病。
PH （pulmonary hypertension） 的定义
美国国立卫生研究院(NIH)：在海平面状态下，如果患者静息时右心 导管测量平均肺动脉压（MPAP）超过25mmHg，或活动时平均肺 动脉压大于30mmHg即可诊断为PH WHO定义：肺动脉收缩压＞40mmHg（相当于多普勒超声检查三 尖瓣血液反流速度>3.0m/s)
PH的分类
5. 其他PH 组织细胞增多症X 淋巴管瘤病 肺血管受压（结节病、肿瘤、纤维性纵隔 炎）
肺动脉高压病因分类
1，肺血流增多：左－右分流 (1) 三尖瓣前分流：ASD，PAPVC，肺血虽多，但无高压冲击，肺血管发育尚可正常，PH常 在成年后。 （2）三尖瓣后分流：VSD，PDA，易较早形成PH，易梗阻性肺高压。 2，肺静脉高压：被动性 （1）肺静脉回流受阻：如肺静脉血栓，先天性肺静脉狭窄。 （2）左房高压：二尖瓣疾病。 (3) 左室舒张压增高：左心衰，缩窄性心包炎。 3，肺部疾病：肺血管床减少。 （1）肺血管栓塞。 （2）肺气肿 （3）胶原疾病：肺纤维化。 （4）肺切除术，单侧肺动脉阙如。 （5）肺动脉分支狭窄。 4，肺通气不足：二氧化碳潴留，缺氧。 （1）高山反应。 （2）上呼吸道梗阻。 （3）胸廓疾病。呼吸异常。 （4) 呼吸中枢疾病 5，不明原因： （1）原发性肺动脉高压 （2）新生儿持续肺动脉高压
IPAH的发病机制
4.血管活性物质和生长因子 (1)5-HT:IPH游离的5-HT血清浓度增高，使肺血管 收缩,PASMCs增殖和局部微血栓形成。 (2)血管内皮生长因子(VEGF):IPH时因VEGF与5HT、TXA2、ET-1等失衡,削弱了抑制IPH发展的 保护作用。 (3)前钙调蛋白:前钙调蛋白基因相关肽主要存在气 道神经纤维内,其受体主要位于肺动脉内皮细胞 膜，IPH时该肽类物质含量减少，促使PH。
肺动脉高压
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肺动脉系统特点
1 低阻、低压 肺动脉管壁厚度仅为主动脉的1/3，其分支短而管径较粗，故肺动脉的顺应性 较高，对血流的阻力较小，加之肺血管床很大，因此肺循环表现出低压低 阻。 肺动脉阻力＜1/10体动脉阻力 肺动脉收缩压 20~30mmHg 肺动脉舒张压 ＜10mmHg 肺动脉平均压 ＜14±3mmHg 2 高容、高流 肺部的血容量约为450ml，占全身血量的约9%，是血流量最大的器官。 肺毛细血管床是由大量薄壁的血管构成，其面积估计约70m2，约为身体表面 积的40倍。
PH的治疗
5．ACEI和AT受体拮抗剂 ACEI通过抑制血管紧张素转化酶，减少AT-II的生成，产生舒张血
管和抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。AT受体拮抗剂通过抑制AT-II作用的 发挥具有与ACEI相似的作用。ACEI不仅能够使肺动脉压力下降，而且还可 以缓解肺血管结构重建的形成，这已为众多学者所公认，并已在临床广泛 应用。但是，ACEI对不同患者效果不同，如应用不当反而会加重病情。综 合Webster等的研究结果，①在左向右分流型先天性心脏病早期，肺血管阻 力无明显增高而又伴随心力衰竭时，应用ACEI最合适。因为ACEI对肺血管 的舒张作用远远小于体循环，此时使用ACEI可以降低异常增高的体循环阻 力而不改变肺循环阻力，从而减少左向右分流量，减缓肺动脉高压的形成。 ②当仅有肺动脉高压而无心力衰竭时，则不宜使用ACEI。此时肺循环阻力 高，但体循环阻力不高，ACEI不仅不能减少左向右分流量和改善血流动力 学，而且可能会使病情恶化。③当左向右分流型先天性心脏病发展到梗阻 性肺动脉高压阶段，则更不宜使用ACEI。此时ACEI会导致右向左分流增加， 血氧饱和度降低，加重缺氧。
右心漂浮导管法
肺动脉压（PAP）测定方法
右心漂浮导管法
PH的分类
2003年9月召开的世界第三届肺动脉高压 会议决定，仍基本维持Evian标准，按照 临床治疗与预防的不同将PH分为五类:
PH的分类
1 PH型: IPAH：由肺小动脉内膜增殖、管腔闭塞所致的 不明原因PH FPAH 结缔组织疾病 门脉高压 药物、毒素 人类免疫缺陷病毒（HIV） 先天性肺血管分流 糖原病、骨髓增生症、脾脏切除术后等
IPAH的发病机制
1.遗传因素 近年研究发现，在近50%家族性IPH和 25%散发性IPH患者中存在骨形态发生蛋 白受体2(BMPR-2)基因突变，而在继发其 他病因的PH患者中无此发现。因此， BMPR-2基因突变可能是IPH的病因。
IPAH的发病机制
2.肺动脉血管舒缩失衡 PGI2和NO↓ 内皮素(ET)-1、5-HT↑ 血栓素A2（TXA2）↑
IPAH的发病机制
7.钾通道缺陷 钾通道对调节肺动脉血管张力、PASMCs 增殖十分必要。IPH患者钾通道异常时， 细胞内钙离子浓度增加引起PASMCs大量 增殖、肥厚，肺动脉血管收缩。
各种因素对肺循环阻力的影响


肺循环阻力
缺氧 高氧 酸中毒 碱中毒 PCO2增高 PCO2减低 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 乙酰胆碱 妥拉苏林 Α阻滞剂 β阻滞剂 PGE1 PGE2 消炎痛 ＋ — ＋ 0或— + 0 ＋ 0或＋ — — — 0或— 0或— — + ＋


3．机械通气
在临床上，酸中毒会导致肺血管强烈收缩，加重肺动脉高压。过度机 械通气可纠正酸中毒，降低肺血管阻力和肺动脉压力。但是机械通气仅在 短期内用于急性肺动脉高压的治疗，如果使用不当会导致气压伤和氧中毒 等。
PH的治疗
（二）药物治疗
目前治疗肺动脉高压的药物主要是血管扩张剂。自20世纪40年 代发现静脉使用妥拉苏林能够同时降低体、肺循环压力以来，血管 扩张剂得到了广泛的应用。从20世纪80年代的钙通道阻滞剂和前列 环素到90年代以NO为代表的选择性肺血管扩张剂的研究为肺动脉 高压的治疗开拓了新的途径。 1．肾上腺素受体阻滞剂 妥拉苏林作为非选择性a肾上腺素受体阻滞剂，能够扩张肺血 管，从而降低肺动脉压力。但是它在降低肺动脉压力的同时也使体 循环血压明显下降，而且当血容量不足时，可使心室充盈压下降， 心排出量降低，并且妥拉苏林作用时间短暂，需长时间维持静点。