四环素类抗生素的分析
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第四节 四环素类抗生素的分析
Tetracycline Antibiotics
这类抗生素分子有四个环构成，故统一 称为四环素（tetracyclines）抗生素
知识脉络
一、化学结构与性质 二、性质 三、鉴别试验 四、特殊杂质检查 五、含量测定
简介
由放线菌产生的一类广谱抗生素 （包括金霉素、土霉素、四环素等）。 四环素抗生素具有十二氢化并四苯基结构。
2 、光谱法
红外光谱法、紫外光谱法也可用于四环素的鉴别
3、 色谱法
HPLC法 薄层色谱法
采用硅藻土作载体，为了获得较好的分离，在粘合剂中加有聚乙二醇 400、甘油以及中性的EDTA缓冲液。EDTA可以克服因痕量金属离子 存在而引起的斑点拖尾现象。
四、特殊杂质的检查
1、有关物质 1）来源：生产和贮存过程中产生的异构杂质、降解杂质 2）检查方法：HPLC法 2、杂质吸光度 1）四环类抗生素多为黄色结晶性粉末；而异构体、降解 产物颜色较深，此类杂质的存在均可使四环素类抗生素的 外观色泽变深。因此中国药典和BP（2000）均规定了一 定溶剂、一定浓度、一定波长下杂质吸收度的限量。 2）检查方法：UV法
（1）差向异构化性质 四环素类抗生素在弱酸性（pH2.0~6.0）溶 液中会发生差向异构化。这个反应是由于A环上 手性碳原子C4构型的改变，发生差向异构化，形 成差向四环素类，而失去抗菌能力。
（2）、降解性质 酸性降解：在酸性条件下（pH﹤2），特别是在 加热情况下，四环素类抗生素C6上的醇羟基和 C5a上的氢发生反式消去反应生成脱水四环素 （ATC）：
药物名称
R
R1
R2
R3
四环素
金霉素
H
Cl
OH
OH
CH3
CH3
H
H
土霉素 强力霉素
H H
OH H
CH3 CH3
OH OH
二 性质
酸碱性与溶解度 旋光性 紫外吸收和荧光性质 与金属离子配位 不稳定性
与金属离子
羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不 溶性螯合物 –钙或镁离子形成黄色不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物
一、结构与性质
（一）、结构：
1、母核：本类药物为四并苯或萘并萘的衍生物的衍生 物，有A、B、C、D、四个环，2个含酮基和烯醇烃 基的共轭体系 2、取代基：酚烃基、烯醇烃基、二甲氨基、酰胺基
发现
1948年由金色链丝菌的培养液 中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中 分离出土霉素
Fra Baidu bibliotek
发现
1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到 四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链 霉菌菌株发酵可生产四环素
四环素与钙离子的络合物
黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 小儿和孕妇 应慎用或禁用 –小儿 牙齿变黄色 –孕妇 产儿可发生牙齿变色、骨骼生长 抑制
稳定性
在干燥条件下固体比较稳定 遇日光变色 在酸性及碱性条件都不够稳定 –易发生水解
四环素类抗生素对各种氧化剂（包 括空气中氧在内）、酸、碱都是不稳定 的，易发生差向异构化、降解等反应。
五、含量测定
四环素类抗生素的含量测定，目前各国药 典多采用高效液相色谱法。
2)、碱性降解：在 碱性溶液中，由于 氢氧离子的作用， C6上的羟基形成氧 负离子，向C11发生 分子内亲核进攻，经 电子转移，C环破裂， 生成无活性的具有内 酯结构的异构体：
三、鉴别
1、呈色反应
浓硫酸反应
硫酸四环素呈深紫色；硫酸金霉素呈蓝色，硫酸土霉素呈朱红色，多西 环素 呈黄色
三氯化铁反应
本类抗生素分子结构中含酚烃基，遇三氯化铁试液即呈色
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第四节 四环素类抗生素的分析
Tetracycline Antibiotics
这类抗生素分子有四个环构成，故统一 称为四环素（tetracyclines）抗生素
知识脉络
一、化学结构与性质 二、性质 三、鉴别试验 四、特殊杂质检查 五、含量测定
简介
由放线菌产生的一类广谱抗生素 （包括金霉素、土霉素、四环素等）。 四环素抗生素具有十二氢化并四苯基结构。
2 、光谱法
红外光谱法、紫外光谱法也可用于四环素的鉴别
3、 色谱法
HPLC法 薄层色谱法
采用硅藻土作载体，为了获得较好的分离，在粘合剂中加有聚乙二醇 400、甘油以及中性的EDTA缓冲液。EDTA可以克服因痕量金属离子 存在而引起的斑点拖尾现象。
四、特殊杂质的检查
1、有关物质 1）来源：生产和贮存过程中产生的异构杂质、降解杂质 2）检查方法：HPLC法 2、杂质吸光度 1）四环类抗生素多为黄色结晶性粉末；而异构体、降解 产物颜色较深，此类杂质的存在均可使四环素类抗生素的 外观色泽变深。因此中国药典和BP（2000）均规定了一 定溶剂、一定浓度、一定波长下杂质吸收度的限量。 2）检查方法：UV法
（1）差向异构化性质 四环素类抗生素在弱酸性（pH2.0~6.0）溶 液中会发生差向异构化。这个反应是由于A环上 手性碳原子C4构型的改变，发生差向异构化，形 成差向四环素类，而失去抗菌能力。
（2）、降解性质 酸性降解：在酸性条件下（pH﹤2），特别是在 加热情况下，四环素类抗生素C6上的醇羟基和 C5a上的氢发生反式消去反应生成脱水四环素 （ATC）：
药物名称
R
R1
R2
R3
四环素
金霉素
H
Cl
OH
OH
CH3
CH3
H
H
土霉素 强力霉素
H H
OH H
CH3 CH3
OH OH
二 性质
酸碱性与溶解度 旋光性 紫外吸收和荧光性质 与金属离子配位 不稳定性
与金属离子
羟基、烯醇羟基及羰基 在近中性条件下能与多种金属离子形成不 溶性螯合物 –钙或镁离子形成黄色不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物
一、结构与性质
（一）、结构：
1、母核：本类药物为四并苯或萘并萘的衍生物的衍生 物，有A、B、C、D、四个环，2个含酮基和烯醇烃 基的共轭体系 2、取代基：酚烃基、烯醇烃基、二甲氨基、酰胺基
发现
1948年由金色链丝菌的培养液 中分离出金霉素 1950年从皲裂链丝菌培养液中 分离出土霉素
Fra Baidu bibliotek
发现
1953年发现将金霉素脱去氯原子，可得到 四环素 随后发现用在不含氯的培养基中生长的链 霉菌菌株发酵可生产四环素
四环素与钙离子的络合物
黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 小儿和孕妇 应慎用或禁用 –小儿 牙齿变黄色 –孕妇 产儿可发生牙齿变色、骨骼生长 抑制
稳定性
在干燥条件下固体比较稳定 遇日光变色 在酸性及碱性条件都不够稳定 –易发生水解
四环素类抗生素对各种氧化剂（包 括空气中氧在内）、酸、碱都是不稳定 的，易发生差向异构化、降解等反应。
五、含量测定
四环素类抗生素的含量测定，目前各国药 典多采用高效液相色谱法。
2)、碱性降解：在 碱性溶液中，由于 氢氧离子的作用， C6上的羟基形成氧 负离子，向C11发生 分子内亲核进攻，经 电子转移，C环破裂， 生成无活性的具有内 酯结构的异构体：
三、鉴别
1、呈色反应
浓硫酸反应
硫酸四环素呈深紫色；硫酸金霉素呈蓝色，硫酸土霉素呈朱红色，多西 环素 呈黄色
三氯化铁反应
本类抗生素分子结构中含酚烃基，遇三氯化铁试液即呈色