合成路线设计与合成方法模板

Li H
OCH3 H OCH3 O OCH3 OSiMe3
1) RCOR' 2) CH3SO2Cl
-
TiCl4 TiCl3 O
OCH3
R RCOR' R' OCH3 OTiCl3 O
a-合成子
• 受电子烷基合成子R+可以看作是由R-X发生C-X键 异裂后产生的。 • 羰基正离子是具有代表性的a1-合成子。其合成等 价体包括酰氯、羧酸酐、羧酸、酰胺和黄原酸酯 以及O-三烷基硅基硫代半缩醛。 • 常见的a2-合成子主要有α-羰基正离子和α-羟基正 离子，相应的合成等价体是α-卤代羰基化合物和 环氧乙烷及其衍生物，它们分别可以通过羰基化 合物的卤化或烯烃的氧化得到。此外，α,β-不饱 和硝基化合物也是a2-合成子的合成等价体。
2.1.2 合成路线设计的基本方法
解决合成问题时常采用的三种策略： • 原料决定（起始原料→反应→目标分子 ） • 反应决定（反应→目标分子→起始原料 ）
• 目标分子决定 （反向合成分析 ）
2.1.3 合成路线的评价
• 合理的反应机理--即从单元反应来分析应该是可行的，其 组合能够达到合成所需化合物的目的 • 合成效率高--即力求减少副反应以提高产品的收率。 • 合成路线简捷--反应步骤的长短直接关系到合成路线的经 济性。（一个每步产率为90％的十步合成，全过程的总产 率仅为35％；而五步合成，则总产率可提高为59％，若合 成步骤仅三步时，其总收率就升高为73％。因而应尽可能 采用短的合成路线） • 原料、试剂等来源便宜丰富 • 温和的反应条件和操作简便安全 • 尽可能符合绿色合成的原则，原子经济性，无毒或少毒， 污染尽可能少
目标化合物的逆向合成分析 --断开 (Disconnection)
O O OC2H5 O CO2C2H5 O O O O CO2C2H5 COOC2H5 + O COOC2H5 OC2H5 O O O H3C O O O 2 OC2H5
+ HCHO
目标化合物断开的合理性
逆合成导出的合成路线不止一种，应认真分析比 较，得出最合理的路线
• 官能团的移去（functional group removal, FGR）
O FGR t-Bu O t-Bu O
简单化合物的逆向合成分析
• 单官能团：
OH a Ph + CH3+
OH + t-Bu + CH3 Pht-BuCOCH3 + PhMgBr
t-Bu-
PhCOCH3 + t-BuMgCl
CH3Li + CH3I 2 CH3I + Na
CH3CH3 + LiI CH3CH3 + 2 NaI
1. 甲基负离子显然为给电子的合成单元，被称作给电子合 成子，简称d-合成子 2. 而甲基正离子显然为接受电子的合成单元，被称作受电 子合成子，简称a-合成子 3. 自由基反应过程，可以看作两个甲基自由基的结合，甲 基自由基被称作自由基合成子，简称r-合成子 4. 具有合成子功能的试剂被称为该合成子的合成等价体 （synthetic equivalents）
Robert B. Woodward (1917-1979)
合成路线设计的重要性
OH H2N O O O OH OH O HO OH Me OH OH OH OH OH O O N H Me OH Me HO OH OH OH OH Me OH HO OH OH HO O Me HO OH OH OH OH OH OH OH OH HO OH OH OH OH OH
有机合成化学
• • • • Who: 阳华 教授 Where: Office to be decided?? When: Office hour 星期二和四下午 How: hyangchem@csu.edu.cn
第2章 合成路线设计与合成方法
2.1.1 合成路线设计的意义 有机合成大师 R. B. Woodward (1965年诺贝 尔奖得主）: 在有机合成中充满着兴奋，冒 险，挑战和艺术!! 著名有机合成化学家斯蒂尔(W C Still) ：一 个复杂有机分子的有效合成路线的设计是 有机合成中最困难的问题之一!!
H2NOC Me Me H2NOC Me Me H H2NOC Me Me O NH Me HO O P O O N N O OH N N CN N Co
+
CONH2 CONH2
N
Me Me CONH2 Me Me
HO N H
Me
O
Me
OH O HO HO OH
Vitamin B12, Woodward, 1973
O NH2 R R' N R R' LDA/THF N R' Li R
• 具有活性α-H的羧酸与氨基醇反应后可以得 到2-噁唑啉（2-oxazoline）
R O R N 1) LDA/THF 2) R'X O R R' N CO2H R'
H
O 3
+
1) N 2) aBH H 3O+ 4
R R'
CHO
CO2H CO2H O O Con
Rearr
O
• 官能团的互换（functional group interconversion, FGI）
CH2CH2NH2 FGI CH2CN
•官能团的添加（functional group addition, FGA）
Ph FGA CO2CH3 Ph CO2CH3 CO2CH3
CH3 Ph b c t-Bu a OH
b
c
OH + + Ph t-Bu CH3PhCOt-Bu + CH3MgI
• 双官能团分子：
HO
OH
OH
.
.
OH
O
OH CN
OH CH3CHO + NaCN CN
• 1, 2-双官能团分子有时需要通过FGI和FGR 法进行反合成分析：
CO2H FGI OH CN OH FGR CHO
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a-synthon
d-synthon
杂原子的引入
O dOM Br2 dZ aRSH [O] aO Br aRO2S Z
dZ= CHO, COR, CO2R, CN
简单化合物的逆向合成分析 （retrosynthetic analysis）
逆向合成分析的基本知识 • 逆向合成分析： 目标分子(Target Molecule) C B 起始原料 (Starting Material) • 合 成 路 线： 起始原料(Starting Material) B C 目标分子(Target Molecule)
• 利用碳中心自由基的偶合反应
CO2C2H5 Na/toluene CO2C2H5 O H3C CH3 TiCl3 HO H3C H3C OH OH OH CH3 CH3
• 利用周环反应来形成新的碳链或碳环 ：
O O Cope rearrangement CO2CH3 + CO2CH3 Diels-Alder reaction CO2CH3 CO2CH3
O OH N Br Br NMe2 NMe2 Br Br Br Br Br
Br
NMe2
NMe
NMe Br
NMe OH
NMe O
英国化学家R. Robinson (1947年诺贝尔奖 获得者，1917年完成，3步，90%产率）
CHO CHO NH2Me O CO2H Mannich reaction NMe CO2 O2C O + H NMe CO2H HO2C O NMe O
O F3C OH CO2Et CO2CH3 F3C O + -CH2CO2CH3 CF3CO2Et + CH3CO2CH3
OH + -CH2CO2CH3 CH3CH2CHO + BrZnCH2CO2CH3
HO2C
当代合成路线设计
• 美国哈佛大学的科里(E. J. Corey)教授 （1990年诺贝尔化学奖得主）---“合成子 法”(Synthon Approach) • 如今已发展到利用计算机辅助设计合成路 线 • 无机化合物和材料的合成来说，现代合成 设计的重点是分子设计和分子工程的应用
E. J. Corey (1928 - )
2.2.2 常见的a-合成子和d-合成子
• a-合成子又可以细分为a0-an合成子；d-合 成子分为d0-dn合成子，依照官能团和活性 碳原子的相对位置将合成子编号分类。 • a3： +C3-C2-C1-FG • d3： -C3-C2-C1-FG
FG = functional group
d-合成子
O Cl O2N OCH3 OCH3 O OCH3 O + CH3 b CH3 b a NO2 a + Cl CH3 NO2
b 断开方式合理， a断开方式不合理
b ONa + X b O a a ONa + X
两种断开均合理，但b优于a, 能最大程度地消除副反应发生
为了更加合理地对分子进行切断，常常采用 下述手段： • 官能团的连接和重排（connection and rearrangement, Con/Rearr）
• 常见的a3-合成子主要有β-羰基正离子，相 应的合成等价体是α,β-不饱和羰基化合物、 α,β-不饱和羧基化合物和α,β-不饱和腈。烯 丙基型正离子和炔丙基正离子也可以视为 a3-合成子 • 结构特殊的环丙基甲基化合物可以充当a4合成子的合成等价体
+ X X = Cl, Br, I, OSO2R
• β-羟基羰基化合物以及α,β不饱和化合物的切断
这类化合物有如下切断规律： • 切断α, β-键 • α-碳加两个氢 • β-碳上变为羰基
CHO O H + H CHO
OH CHO O H + H CHO
• 1, 3-双官能团分子，通常可以利用a1-合成 子和d2-合成子 ，可通过Claisen缩合反应 成键
2.2.3 极性转换（umpolung）
a-合成子的合成等价体，经过适当的化学反 应后，可以转化成d-合成子的合成等价体， 反之亦然。所有导致合成子类型改变的过 程，被称作极性转换．
杂原子的交换
RCl RCH2X R-M (M= Li, MgCl, Cu) RCH=PPh3 S RCHO RCOCl S RCO-Fe(CO)4 R
2.2 逆向合成法 (Retrosynthesis)与合成 子（Synthon）
碳链的构筑方法有三类： • 利用碳负离子（亲核试剂，电子给与体 donor）与碳正离子（亲电试剂，电子接受 体 acceptor）的结合，例如：
Cl acceptor + NaCH(CO2C2H5)2 donor CH(CO2C2H5)2
Palytoxin, Kishi, 1994
R. B. Woodward:合成对象是不能变动的，既不能单凭 勤恳，也不能仅凭灵机一动就进行工作，而必须按照计 划来进行。
颠茄酮 (tropinone)的合成 --合成路线设计的重要性及其魅力
R. Willstatter (1915年诺贝尔奖获得者，1896 年完成， 21步， 总产率0.75%）
d2-合成子羰基化合物与碱作用 （区域选择性！！）
O O O Base Base O O
O
ONa
ONa
C2H5ONa thermodynamic (C6H5)3CLi kinetic
13%
87%
75 %
25 %
• 具有活性α-H的醛酮与伯胺反应后形成的亚 胺与LDA在醚类溶剂中发生去质子反应后， 形成的亚胺负离子也属于d2-合成子
d0合成子： • ROH, RSH失去一个质子
RS RSH
RO
ROH
d1-合成子： • 常用d1合成子的合成等价体有：CH3NO2， CH3SOCH3，CH3SO2CH3，HCN， R3SiCH2Cl，Ph3P+-CH2R X-，硫叶立德试 剂，和硫代缩醛等 ．
d2-合成子： • 常用的合成等价体有：RCH2CHO, RCH2COPh, RCH2CO2Et, CH2(CO2Et), CH3COCH2CO2Et 和CH2(CN)2等 • 常用的强碱主要有：叔丁醇钾（pKa≈20）、 二异丙基胺锂（LDA, pKa≈40）、丁基锂 （pKa40）、氢氧化钠（pKa≈16）、碳酸 钾（pKa≈10）。
d3-合成子及其合成等价体：
RO2C SLi CO2R RO2C SH CO2R
-C C CO2R -C C CH2OTHP OSiR3
HC C CO2R HC C CH2OTHP
OSiR3
• 环丙烷衍生物也可作为d3-合成试剂
+ OCH3 OSO2CH3 R OCH3 R' H H R CH3ONa R' OCH3 OCH3