硝苯地平骨架型和膜控型缓释微丸的制备及比较

者优劣，并研究其释放机理。方法：以硬脂酸和乙基纤维素为材料，挤出滚圆法制备硝苯地平骨架
型缓释微丸；以液相层积空白丸芯上药法制备载药速释丸芯，以苏丽丝 E- 7- 19040 为包衣材料，
用流化床制备硝苯地平膜控型缓释微丸；并研究其释放机制。以综合评分 P=｜P2h- 20%｜+｜
P12h- 60%｜+｜P24h- 100%｜评价两种微丸的释放行为优劣。结果：两种方法制备的微丸都能达到 24 小时缓释的效果；释放机制均为药物扩散与骨架溶蚀协同作用。结论：膜控型缓释微丸的释放行
1材料
1.1 药材和试剂 硝 苯 地 平 （Nifedipine，NF， 上 海 第 十 七 制 药 厂 ）；
微晶纤维素 MCC PH101、PVP K30 （美国国际特品 公司）； 乙基纤维素 EC 45cps、 苏丽丝 E-7-19040 （SLS，美国 Colorcon 公司）；硬脂酸（中国上海化学试 剂采购供应站）；微粉硅胶（广东汕头西陇化工有限 公司）；十二烷基硫酸钠 SLS（上海凌峰化学试 剂 有 限公司）；乳糖（德国美剂乐公司）。 1.2 仪 器
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药学 研究
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硝苯地平骨架型和膜控型缓释微丸的制备及比较
图 1 不同药载比的 PVP K30 固体分散体在 0.25% SLS 介质中的溶出度
如图 1 所示，5min 时药载比为 1∶2~1∶5 的 NF-PVP K30 固体分散体中药物的溶出百分率分别是原料药的 11.19，14.06 和 14.42 倍， 即固体分散体中药物的溶出 速率较原料药粉末有显著的提高， 并且随着载体比例 的增加，各时间点累积溶出百分率逐渐增加。 当药载比 为 1∶3 及以上时，药物溶出速率几乎不变。 初步认为当 药载比达到 1∶3 时， 药物在载体中可能已达到较高的 分散状态，如分子状态或无定形状态，因此载体比例继 续升高并不会导致溶出度的增加。 2.1.2 DSC 法鉴定 NF 固体分散体 将 NF 原料药、 物 理 混 合 物 和 NF-PVP K30 固 体 分 散 体 （NF∶PVP K30=1∶3，w/w）分别进行 DSC 测试，测试条件：以空铝坩 埚为参比，另一铝坩埚中放入约 10mg 的样品，升温速 率为 10℃·min-1，扫描范围 30~200℃，氛围为空气。
*基 金 项 目
作者简介 **通 讯 作 者
收稿日期
国 家 新 药 创 制 科 技 重 大 专 项(NO.2009zx0931 0 -004)； 国 家 科 技 支 撑 计 划 项 目 (No. 2008BA155B03)。 余裕炳，男，在读硕士生， E-mail:yuyubingcpu@hotmail.com 涂家生，男，教授，博导， E-mail: jiashengtu@yahoo.com.cn 2010-03-01 修回日期 2010-03-14
EC 和硬脂酸比例的选择： 考察不同比例的 EC 和硬脂酸（1∶1，2∶1，1∶2， w/w）对微丸释放的影响。 结 果如图 3 所示。
图 3 不同 EC 和硬脂酸比例对 NF 缓释微丸释放的影响 研究表明，随着硬脂酸比例的增大，微丸释放变
慢，当 EC 和硬脂酸比例为 1∶1 时，微丸符合 24h 释 放的要求，且制得的微丸圆整度较好。 另外，硬脂酸 比例越大越有利于圆整度的提高， 但是当 EC 和硬 脂酸比例为 1∶2 时，80℃熔融时，常出现微丸熔融粘 连。 故确定 EC 和硬脂酸的质量比为 1∶1。 2.2 膜控型 NF 缓释微丸的制备 2.2.1 NF 载药速释微丸的制备及溶出度试验结果 将不同比例的 NF 和 PVP K30（1∶1、1∶2、1∶3，w/w）溶 于乙醇∶丙酮=8∶1 的混合溶剂搅拌溶解后，加入适量 微粉硅胶抗粘，搅拌 20min 即得药液。 将空白丸芯放 入流化床，以底喷方式进行上药。包衣条件为雾化压 力 35KPa，流 化 压 力 45KPa，进 风 口 温 度45℃，药 液 流速 0.2mL·min-1。
图 5 不同包衣增重对 NF 微丸释放的影响
由图 5 可以看出，随着包衣重量的增加，微丸释 放变慢，包衣微丸释放药物的时间延长，当包衣增重 为 7.5%时，微丸达到 24h 缓释的效果。 2.3 两种缓释微丸的释放度及其比较
按照上述确定的处方，分别制备三批骨架型和膜 控型的 NF 缓释微丸，并进行释放度研究，其释放度如 图 6。 结果表明，骨架型和膜控型三批微丸的 3 条曲线 各自之间没有显著性差异，说明工艺重现性良好。
2 方法与结果
2.1 NF 骨架型缓释微丸的制备 2.1.1 NF-PVP K30 固 体 分 散 体 的 制 备 及 溶 出 度 试 验 结 果 精 密 称 定 不 同 比 例 的 NF 和 PVP K30 （1∶2、1∶3、1∶5，w/w），采 用 乙 醇 ：丙 酮(1∶1，v/v)混 合 溶 剂溶解，在 60℃水浴下减压蒸发，待溶剂完全挥干， 取出，真空干燥 12h，再置于 60℃干燥器中 12h。 万 能粉碎机粉碎，过 80 目筛，干燥器内避光保存。原料 药和几种固体分散体的溶出度试验结果如下：
为略优于骨架型缓释微丸，但骨架型缓释微丸的制备工艺较膜控型简单可行。
关键词 硝苯地平；缓释微丸；挤出滚圆；流化床包衣；固体分散体
中图分类号 TQ460.6； R944.9 文献标志码 A
文章编号 1673-7806（2010）03-235-04
高血压患者一般需要长期服药来维持其血压的 稳定， 所以高血压类的药物比较适合于制备缓控释 制剂，延长药物在体内的作用时间，减少每日用药次 数，减少峰谷现象，降低毒副作用。 硝苯地平是钙拮 抗剂中具有代表性的药物， 临床上广泛用于高血压 和心绞痛的治疗。 硝苯地平半衰期 t1/2 呈双相，t1/2α 为 2.5~3h，t1/2β 为 5h，且在大鼠各肠段均有良好吸收 ， [1,2] 适于设计成缓控释制剂。 其普通制剂反射性引起心 率加快，激活交感神经系统，而长效钙拮抗剂对缺血 与衰竭的心肌没有上述不良反应， 使用更为安全[3]。 世界卫生组织和国际高血压联盟将选择降压疗效维 持在 24h 的长效药物作为高血压治疗的用药原则[4]。
率逐渐增加。 当药载比为 1∶2 时，60min 时药物的溶 出度已经能达到 95%以上， 满足速释微丸的释药要 求。 虽然载体比例更高（如 1∶3）能使速释微丸更快释
药学与临床研究 2010 Pharmaceutical and Clinical Research Jun;18(3)
药，但考虑到 PVP K30 比例越大工艺越困难，故选择 NF 与 PVP K30 的比例为 1∶2。 2.2.2 载 药 微 丸 的 包 衣 取 20~30 目 的 载 药 微 丸 20g，加入流化床，以 Surelease 水分散体和适量的致 孔剂乳糖作为控释层包衣材料， 用蒸馏水配制成含 EC 8%的包衣液，搅拌均匀后以流化床底喷的方式 进行包衣。 包衣条件为雾化压力 35KPa， 流化压力 45KPa，进风口温度 42℃，包衣液流速 0.3mL·min-1， 包至一定增重时止。 2.2.3 包衣微丸的处方单因素考察 由于 NF 的难 溶性，需在包衣液处方中加入大量的致孔剂，固定乳 糖（占包衣液 EC 干重 20%）作为致孔剂，考察了不 同包衣增重 5%、7.5%和 10%情况下，缓释微丸的释 放行为。 结果如图 5 所示。
药学与临床研究 2010 Pharmaceutical and Clinical Research Jun;18(3)
硝苯地平骨架型和膜控型缓释微丸的制备及比较 *
余裕炳，涂家生 **
中国药科大学 药剂教研室，南京 210009
摘要 目的：制备硝苯地平骨架型和膜控型两种 24 小时缓释微丸，以释放度为指标比较两
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K30， 而 PVP K30 遇水变粘，NF 固体分散体用量太 多，制成的软材过粘，无法滚圆。 为兼顾工艺可行性和 载 药 量 ， 确 定 固 体 分 散 体 的 用 量 占 处 方 的 20% 。
MCC 用量的选择：MCC 有吸水保湿的作用，是 挤出滚圆法中关键的辅料。 MCC 用量太少则微丸圆 整度差， 固定 MCC 的量在处方中占 40%， 且大量 MCC 亦有利于形成骨架缓释微丸[5]。
将骨架型和膜控型缓释微丸的释药曲线分别用 下列方程进行拟合，得到结果如表 1。
表 1 两种 NF 缓释微丸释药行为的拟合方程结果
模型
拟合方程
r
Zero-order
Q=0.031t+0.297
0.9455
First-order 骨
ln(1-Q)=-0.117t+0.122
0.9990
架 Hixson-Crowell
按 上 述 方 法 制 备 了 不 同 药 载 比 的 载 药 微 丸 （NF∶ PVP K30 分 别 为 1∶1、1∶2、1∶3, w/w）， 几 种 微 丸 在 0.5% SLS 介质中的溶出度如图 4 所示。
图 4 不同 NF 和 PVP K30 比例对速释微丸释放的影响 随着载体比例的增加， 各时间点累积溶出百分
ZRS-4 型智能溶出仪 （天津大学无线电厂）；紫 外可见分光光度计 752N（上海精密科学仪器有限公 司 ）； 挤 出 滚 圆 机 （沈 阳 药 科 大 学 制 药 厂 ）；miniGLATT 流 化 床 （德 国 GLATT 公 司 ）；差 示 扫 描 量 热 仪 （DSC600，Linkam，英 国 ）；旋 转 蒸 发 仪 （上 海 医 械 专机厂）；万能粉碎机（武义县屹立工具有限公司）。
A
B
图 6 骨架型（A）和膜控型（B）缓释微丸的释放情况 按照《中国药典》对缓释制剂的要求[6]，选取三个
时间点的累积释放量， 采用综合评分 P=｜P2h-20%｜+｜ P12h-60%｜+｜P24h-100%｜，P 值越小，就表明处方的释放
行为越优异。 骨架型和膜控型两种缓释微丸 P 值分 别为 0.357 和 0.142，说明膜控型缓释微丸的释放行 为优于骨架型缓释微丸。 2.4 两种缓释微丸的释药机制研究
图 2 NF 原料药（a），物理混合物（b）和 NF:PVP K30 (1∶3,w/w)固体分散体（c）的 DSC 图谱
如 图 2 所 示 ，NF 在 176℃ 有 药 物 峰 ，NF -PVP K30 物 理 混 合 物 在 176℃也 有 药 物 峰 ， 而 NF-PVP K30 固体分散体（1∶3，w/w）在 176℃处的吸热峰完全 消失， 说明 NF 在固体分散体中的晶型发生改变，药 物可能以无定形状态存在于固体分散体之中。 2.1.3 挤出滚圆法制备 NF 骨架型缓释微丸 将过 80 目筛的 NF-PVP K30（1∶3，w/w）固 体 分 散 体 及 辅 料（MCC、EC 和硬脂酸）按处方配比混匀，加适量蒸 馏水作为黏合剂制备软材， 经挤出机筛板（0.9mm） 挤 出 ，挤 出 速 度 25r·min-1；条 状 物 料 置 于 滚 圆 机 内 调 节 转 速 1200r·min-1，滚 圆 7.5min，使 颗 粒 完 全 滚 圆。 取出微丸经 75℃热处理烘干后， 筛分出 20~30 目的微丸进行释放度的考察。 2.1.4 挤出滚圆处方的单因素考察 NF 固体分散 体用量的选择： 由于固体分散体中含有大量的 PVP
本实验制备了两种硝苯地平 24h 缓释微丸。 先 以硝苯地平固体分散体加以其他缓释材料， 采用挤 出滚圆法制备了骨架型硝苯地平 24h 缓释微丸；又 以空白丸芯液体上药法先制得硝苯地平速释微丸， 通过缓释材料包衣控制药物释放， 制得膜控型硝苯 地平 24h 缓释微丸。 通过释放度结果比较两种微丸 的释放行为，并初步研究其释放机理。
(1-Q)1/3=0.920-0.024t
0.9935
型
微
Higuchi
Q =0.195t1/2+0.054
0.9884
丸 Baker-Lonsdale 3/2[1-(1-Q)2/3]-Q=0.024t-0.080 0.9990
Ritger-Peppas
Q=0.217t0.495
0.9884
Zero-order