乳酸脱氢酶和Warburg效应的研究进展
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３ ５ ］ 的乳酸又可被肿瘤细胞摄取， 参与供能 ［ 。
通讯作者㊀ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ｙ ｉ ｎ ｇ ２ ７ ８ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｍ
０ １ ７年第 ４ ８卷第 ５期 生理科学进展 ２
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于谷氨酰胺而存活。ｃ Ｍ ｙ ｃ 促进线粒体谷氨酰胺进 一步代谢， 从而导致进入三羧酸循环的碳减少， 并同 时降低线粒体对糖脂生物合成的能量供应。研究发 现Ｈ Ｉ Ｆ １可通过磷脂酰肌醇三羟基激酶 ／ 丝氨酸苏 雷帕霉素靶蛋白（ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ ３ 氨酸 激 酶 ／ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ／ Ａ ｋ ｔ ／ ｍ ａ ｍ ｍ ａ ｌ ｉ ａ ｎｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔｏ ｆｒ ａ ｐ ａ ｍ ｙ ｃ ｉ ｎ ，Ｐ Ｉ ３ Ｋ／ Ａ ｋ ｔ ／ ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ） 通路被激活， 从而促进 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ等多个编 码糖酵解酶的基因的转录， 使糖酵解增加， 增强葡萄 糖消耗并转化为乳酸， 同时通过诱导丙酮酸脱氢酶 ３削弱线粒体呼吸作用。而原癌基因 Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２也可激 Ｉ Ｆ １ ， 后者通过与 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的启动子结合， 上调乳 活Ｈ 腺癌细胞 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的 转录水平
［ １ ， ２ ］
一、 Ｌ Ｄ Ｈ的基因结构和组织分布 一般认为， Ｌ Ｄ Ｈ的两种不同亚基分别被 ２个独 立的基因编码， 即Ｌ Ｄ Ｈ Ａ （ 即 Ｍ 亚基） 和Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ （ 即 Ｈ亚基） 。Ｌ Ｄ Ｈ 的分子量大约 １ ４ ０Ｋ Ｄ 。Ｌ Ｄ Ｈ 的多 种同工酶有着不同的分布、 理化、 酶学和免疫学特 性。Ｌ Ｄ Ｈ Ａ和 Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ基因编码的两个亚基组成 ５ 种不同的四聚体， 即Ｌ Ｄ Ｈ １ （ ４ Ｈ ， 主要分布在心脏） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ２ （ ３ Ｈ １ Ｍ， 主 要 分 布 在 网 状 内 皮 系 统） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ３ （ ２ Ｈ ２ Ｍ， 主要分布在肺） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ４ （ １ Ｈ ３ Ｍ， 主要分布在 肾脏） 和Ｌ Ｄ Ｈ ５ （ ４ Ｍ， 主 要 分 布 在 肝 脏 和 横 纹 肌） 。 当 Ａ链比 Ｂ链多时， Ｌ Ｄ Ｈ 同工酶（ Ｌ Ｄ Ｈ ５ ） 催化丙酮 酸转化为乳酸 的 作 用 强； 反 之， Ｂ链 增 多 时， Ｌ Ｄ Ｈ １ 促使丙酮酸转化为乙酰辅酶 Ａ以进入三羧酸循环。 另有研究表明， Ｌ Ｄ Ｈ还存在由 Ｌ Ｄ Ｈ Ｃ编码的第 ３种 亚基， 其编码蛋白组 合 为 第 ６种 同 工 酶， 即Ｌ Ｄ Ｈ ６
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０ １ ７年第 ４ ８卷第 ５期 生理科学进展 ２
乳酸脱氢酶和 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应的研究进展
， △ 蒋晓月１㊀江㊀瑛２
１ （ 首都医科大学七年制临床医学专业学生（ ２ ０ １ ３级） ， 北京 １ ０ ０ ０ ５ ４ ； ２
首都医科大学基础医学院基础医学实验教学中心， 北京 １ ０ ０ ０ ６ ９ ）
［ ４ ６ ］ （ Ｌ Ｄ Ｈ Ｃ ４ ，主要分布在睾丸） 。
二、 Ｌ Ｄ Ｈ 的表达调控 （ 一） 转录因子对 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的 调 控 ㊀ 转 录 因 子 Ｍ ｙ ｃ （ ｃ Ｍ ｙ ｃ ） 和Ｈ Ｉ Ｆ １能够在转录和 ／ 或翻译水平调 节Ｌ Ｄ Ｈ Ａ 基 因 的 表 达 水 平。研 究 证 实 （ Ｓ ｈ ｉ ｍ 等． ） Ｍ ｙ ｃ 可通过 Ｍ ｙ ｃ ／ Ｍ ａ ｘ 结合位点或者 Ｅ ｂ ｏ ｘ 序 １ ９ ９ ７ 列Ｃ Ａ Ｃ Ｇ Ｔ Ｇ调节 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ转录。在结直肠癌的研究 表明， 转录因子 ｃ ｍ ｙ ｃ 具有促进糖酵解代谢相关基 Ｄ Ｈ Ａ基因参与线粒体生物合 因的表达以及促进 Ｌ 成的作用。活化的 ｃ ｍ ｙ ｃ还可促进核苷酸生物合 成， 以满足Ｓ 期复制所需。 Ｍ ｙ ｃ 转化细胞严格依赖
摘要㊀糖代谢过程的关键限速酶乳酸脱氢酶（ ｌ ａ ｃ ｔ ａ ｔ ｅｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ，Ｌ Ｄ Ｈ ） 可提升糖酵解速率和促 Ｄ Ｈ与恶性肿瘤关系密切， Ｌ Ｄ Ｈ通过 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应调节乳酸产 使局部形成酸性微环境。研究发现 Ｌ Ｄ Ｈ形成负反馈调节回路。肿瘤细胞的 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ 基因异常激活常伴随 生， 而适当的酸性调控则对 Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ基因的异常失活， Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的异常激活及丙酮酸脱氢酶的失活， 可进一步促使丙酮酸转化 着Ｌ 为乳酸， 后者不仅仅作为代谢产物， 而且是肿瘤细胞的主要能量来源。 关键词㊀乳酸脱氢酶； 恶性肿瘤； Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应 中图分类号㊀Ｒ ７ ３ ０ ｒ ㊀㊀肿瘤细胞能量代谢的重要特征之一就是 Ｗａ 效应， 即在氧含量正常的情况下其葡萄糖代谢 ｂ ｕ ｒ ｇ 逐渐以糖酵解方式为主， 葡萄糖转变为乳酸并产生 三磷酸腺苷（ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｔ ｒ ｉ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｔ Ｐ ）肿 瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的 转变， 以区别于正常细胞中葡萄糖在有氧条件下氧 化磷酸化而在缺氧条件下进行糖酵解的代谢状态。 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应不仅增强了糖酵解作用， 同时也通过 将丙酮酸转化为乳酸而抑制了线粒体氧化磷酸化的 作用。尽管糖酵解产生 Ａ Ｔ Ｐ的效率远低于线粒体 氧化磷酸化， 然而其路径短， 可在胞浆中完成， 则有 益于肿瘤细胞对能量的快速需求。此外， 糖酵解为 肿瘤细胞的生存和侵袭提供了优势条件： 肿瘤细胞 有氧糖酵解不仅可以代谢更多葡萄糖， 提供各类生 物大分子合成的物质基础， 而且促使乳酸产生并出 胞， 形成局部酸性微环境， 有益于肿瘤细胞的侵袭和 转移。而磷酸戊糖旁路途径活性的增强， 使得还原 型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ Ｎ Ｐ Ｄ Ｐ Ｈ ） 和谷胱甘 肽产量增加， 二者又可促进肿瘤细胞对氧化杀伤和 化疗药物的抵抗作用
△
。
乳酸脱氢酶（ ｌ ａ ｃ ｔ ａ ｔ ｅｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ，Ｌ Ｄ Ｈ ） 是糖 代谢通路中重要的限速酶之一。丙酮酸在 Ｌ Ｄ Ｈ催 化下通过接受酰胺嘌呤二核苷酸的氢被转化为乳 Ｄ Ｈ催化丙酮酸 酸。缺氧条件下， 恶性肿瘤细胞中 Ｌ 生成乳酸并产生氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸， 使 得糖酵解速率提升， 并有利于形成酸性微环境， 产生
通讯作者㊀ｊ ｉ ａ ｎ ｇ ｙ ｉ ｎ ｇ ２ ７ ８ ＠１ ２ ６ ． ｃ ｏ ｍ
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于谷氨酰胺而存活。ｃ Ｍ ｙ ｃ 促进线粒体谷氨酰胺进 一步代谢， 从而导致进入三羧酸循环的碳减少， 并同 时降低线粒体对糖脂生物合成的能量供应。研究发 现Ｈ Ｉ Ｆ １可通过磷脂酰肌醇三羟基激酶 ／ 丝氨酸苏 雷帕霉素靶蛋白（ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｉ ｄ ｙ ｌ ｉ ｎ ｏ ｓ ｉ ｔ ｏ ｌ ３ 氨酸 激 酶 ／ ｋ ｉ ｎ ａ ｓ ｅ ／ Ａ ｋ ｔ ／ ｍ ａ ｍ ｍ ａ ｌ ｉ ａ ｎｔ ａ ｒ ｇ ｅ ｔｏ ｆｒ ａ ｐ ａ ｍ ｙ ｃ ｉ ｎ ，Ｐ Ｉ ３ Ｋ／ Ａ ｋ ｔ ／ ｍ Ｔ Ｏ Ｒ ） 通路被激活， 从而促进 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ等多个编 码糖酵解酶的基因的转录， 使糖酵解增加， 增强葡萄 糖消耗并转化为乳酸， 同时通过诱导丙酮酸脱氢酶 ３削弱线粒体呼吸作用。而原癌基因 Ｅ ｒ ｂ Ｂ ２也可激 Ｉ Ｆ １ ， 后者通过与 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的启动子结合， 上调乳 活Ｈ 腺癌细胞 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的 转录水平
［ １ ， ２ ］
一、 Ｌ Ｄ Ｈ的基因结构和组织分布 一般认为， Ｌ Ｄ Ｈ的两种不同亚基分别被 ２个独 立的基因编码， 即Ｌ Ｄ Ｈ Ａ （ 即 Ｍ 亚基） 和Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ （ 即 Ｈ亚基） 。Ｌ Ｄ Ｈ 的分子量大约 １ ４ ０Ｋ Ｄ 。Ｌ Ｄ Ｈ 的多 种同工酶有着不同的分布、 理化、 酶学和免疫学特 性。Ｌ Ｄ Ｈ Ａ和 Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ基因编码的两个亚基组成 ５ 种不同的四聚体， 即Ｌ Ｄ Ｈ １ （ ４ Ｈ ， 主要分布在心脏） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ２ （ ３ Ｈ １ Ｍ， 主 要 分 布 在 网 状 内 皮 系 统） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ３ （ ２ Ｈ ２ Ｍ， 主要分布在肺） 、 Ｌ Ｄ Ｈ ４ （ １ Ｈ ３ Ｍ， 主要分布在 肾脏） 和Ｌ Ｄ Ｈ ５ （ ４ Ｍ， 主 要 分 布 在 肝 脏 和 横 纹 肌） 。 当 Ａ链比 Ｂ链多时， Ｌ Ｄ Ｈ 同工酶（ Ｌ Ｄ Ｈ ５ ） 催化丙酮 酸转化为乳酸 的 作 用 强； 反 之， Ｂ链 增 多 时， Ｌ Ｄ Ｈ １ 促使丙酮酸转化为乙酰辅酶 Ａ以进入三羧酸循环。 另有研究表明， Ｌ Ｄ Ｈ还存在由 Ｌ Ｄ Ｈ Ｃ编码的第 ３种 亚基， 其编码蛋白组 合 为 第 ６种 同 工 酶， 即Ｌ Ｄ Ｈ ６
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０ １ ７年第 ４ ８卷第 ５期 生理科学进展 ２
乳酸脱氢酶和 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应的研究进展
， △ 蒋晓月１㊀江㊀瑛２
１ （ 首都医科大学七年制临床医学专业学生（ ２ ０ １ ３级） ， 北京 １ ０ ０ ０ ５ ４ ； ２
首都医科大学基础医学院基础医学实验教学中心， 北京 １ ０ ０ ０ ６ ９ ）
［ ４ ６ ］ （ Ｌ Ｄ Ｈ Ｃ ４ ，主要分布在睾丸） 。
二、 Ｌ Ｄ Ｈ 的表达调控 （ 一） 转录因子对 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的 调 控 ㊀ 转 录 因 子 Ｍ ｙ ｃ （ ｃ Ｍ ｙ ｃ ） 和Ｈ Ｉ Ｆ １能够在转录和 ／ 或翻译水平调 节Ｌ Ｄ Ｈ Ａ 基 因 的 表 达 水 平。研 究 证 实 （ Ｓ ｈ ｉ ｍ 等． ） Ｍ ｙ ｃ 可通过 Ｍ ｙ ｃ ／ Ｍ ａ ｘ 结合位点或者 Ｅ ｂ ｏ ｘ 序 １ ９ ９ ７ 列Ｃ Ａ Ｃ Ｇ Ｔ Ｇ调节 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ转录。在结直肠癌的研究 表明， 转录因子 ｃ ｍ ｙ ｃ 具有促进糖酵解代谢相关基 Ｄ Ｈ Ａ基因参与线粒体生物合 因的表达以及促进 Ｌ 成的作用。活化的 ｃ ｍ ｙ ｃ还可促进核苷酸生物合 成， 以满足Ｓ 期复制所需。 Ｍ ｙ ｃ 转化细胞严格依赖
摘要㊀糖代谢过程的关键限速酶乳酸脱氢酶（ ｌ ａ ｃ ｔ ａ ｔ ｅｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ，Ｌ Ｄ Ｈ ） 可提升糖酵解速率和促 Ｄ Ｈ与恶性肿瘤关系密切， Ｌ Ｄ Ｈ通过 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应调节乳酸产 使局部形成酸性微环境。研究发现 Ｌ Ｄ Ｈ形成负反馈调节回路。肿瘤细胞的 Ｌ Ｄ Ｈ Ａ 基因异常激活常伴随 生， 而适当的酸性调控则对 Ｌ Ｄ Ｈ Ｂ基因的异常失活， Ｌ Ｄ Ｈ Ａ的异常激活及丙酮酸脱氢酶的失活， 可进一步促使丙酮酸转化 着Ｌ 为乳酸， 后者不仅仅作为代谢产物， 而且是肿瘤细胞的主要能量来源。 关键词㊀乳酸脱氢酶； 恶性肿瘤； Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应 中图分类号㊀Ｒ ７ ３ ０ ｒ ㊀㊀肿瘤细胞能量代谢的重要特征之一就是 Ｗａ 效应， 即在氧含量正常的情况下其葡萄糖代谢 ｂ ｕ ｒ ｇ 逐渐以糖酵解方式为主， 葡萄糖转变为乳酸并产生 三磷酸腺苷（ ａ ｄ ｅ ｎ ｏ ｓ ｉ ｎ ｅｔ ｒ ｉ ｐ ｈ ｏ ｓ ｐ ｈ ａ ｔ ｅ ， Ａ Ｔ Ｐ ）肿 瘤细胞对葡萄糖利用方式由氧化磷酸化到糖酵解的 转变， 以区别于正常细胞中葡萄糖在有氧条件下氧 化磷酸化而在缺氧条件下进行糖酵解的代谢状态。 Ｗａ ｒ ｂ ｕ ｒ ｇ 效应不仅增强了糖酵解作用， 同时也通过 将丙酮酸转化为乳酸而抑制了线粒体氧化磷酸化的 作用。尽管糖酵解产生 Ａ Ｔ Ｐ的效率远低于线粒体 氧化磷酸化， 然而其路径短， 可在胞浆中完成， 则有 益于肿瘤细胞对能量的快速需求。此外， 糖酵解为 肿瘤细胞的生存和侵袭提供了优势条件： 肿瘤细胞 有氧糖酵解不仅可以代谢更多葡萄糖， 提供各类生 物大分子合成的物质基础， 而且促使乳酸产生并出 胞， 形成局部酸性微环境， 有益于肿瘤细胞的侵袭和 转移。而磷酸戊糖旁路途径活性的增强， 使得还原 型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（ Ｎ Ｐ Ｄ Ｐ Ｈ ） 和谷胱甘 肽产量增加， 二者又可促进肿瘤细胞对氧化杀伤和 化疗药物的抵抗作用
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乳酸脱氢酶（ ｌ ａ ｃ ｔ ａ ｔ ｅｄ ｅ ｈ ｙ ｄ ｒ ｏ ｇ ｅ ｎ ａ ｓ ｅ ，Ｌ Ｄ Ｈ ） 是糖 代谢通路中重要的限速酶之一。丙酮酸在 Ｌ Ｄ Ｈ催 化下通过接受酰胺嘌呤二核苷酸的氢被转化为乳 Ｄ Ｈ催化丙酮酸 酸。缺氧条件下， 恶性肿瘤细胞中 Ｌ 生成乳酸并产生氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸， 使 得糖酵解速率提升， 并有利于形成酸性微环境， 产生