抗生素和其他兽药残留的危害
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乳 乳品 品工 工业 业
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抗生素和其他兽药残留的危害
李翠枝 )，刘艳辉 &，郭 军%
, )$ 内蒙古伊利集团技术中心 ’ 呼和浩特 *)**2*3 &$ 内蒙古蒙牛乳业品控管理控制中心， 呼和浩特 *))4**3 %$ 内蒙古农业大学食品科学与工程学院， 内蒙古乳制品研究培训中心， *)**)2 1 摘 要：本文较为详细地介绍了动物性食品抗生素残留的危害，如细菌耐药性的普遍产生，易导致二重感染，扰乱
专题论述 专题论述
被普遍用于家畜、家禽和水产品的饲养过程以及肉品 加工过程中。 据报道， 美国每年生产的抗生素 ,=@ 用于 动物， 在美上市的或饲养的家畜中， "+@ 家禽、 1=@ 猪、 0+@ 肉牛、 1=@ 奶牛在生长过程中用过抗生素： "生病 时用大剂量的抗生素来治病；#平时在饲料中添加少 量抗生素防治疾病、 提高饲料效率、 促进动物生长A $ 在肉品加工过程中为保鲜也加入抗生素来抑制细菌的 生长繁殖。专家们认为， 家畜饲料添加， 动物性食品兽 药残留， 长期或频繁的个体用药等， 使耐药现象越来越 严重， 危害更普遍。 一方面是动物机体上的耐药致病菌 或质粒感染人类，另一方面是动物性食品抗生药物残 留使人机体上的细菌产生耐药。在人医临床抗感染药 的支持 物使用方面， !B"= 年在联合国卫生组织 （ C3D） 下， 我国开始对抗生素药品的细菌耐药性进行监测。 据 国家细菌耐药监测中心的数据表明，在监测医院不但 一些 “ 老” 抗生素， 如某些种类青霉素， 已经接近失效， 即使用于临床时间并不长的 “ 新型” 抗生素， 如沙星类 和头孢类，对于某些常见细菌的耐药性也达到了令人 吃惊的程度。 据资料青霉素使用之初， 人和家畜每剂肌 但现在成人 肉注射剂量不过 (+ 万 EF 和 0+ G "+ 万 EF， 肌肉注射剂量 !(+ G ,"+ 万 EF H I（ 青霉素 4） ， 而家畜肌 肌肉注射还不足以达 肉注射每剂高达 ’++ G ,++ 万 EF。 到疗效， 成人静脉输液剂量为 (,+ G (+++ 万 EF H I， 而兽 医在奶牛临床上青霉素输液量大到 !0+ 万 EF J (+ G !0+ 万 EF J ’+ 支 H 次。这都是与几十年来青霉素的广 泛、 大量使用有关。 郭军等曾对内蒙古呼和浩特市和包 头市地区的 , 个国营奶牛场进行过乳房感染葡萄球菌 的分离鉴定) 并选择 (+ 株分离的葡萄球菌进行了 !1 ， 结果发现实施乳房内注 种抗生药物敏感性试验 （ 图 !） 射青霉素、链霉素治疗多年的牛场和经常使用抗生素 治疗的牛场分离到的几株金黄色葡萄球菌都对这两种 药表现耐药，甚至有 ’ 株菌能在青霉素 4 和氨苄青霉 素药敏试纸片上都生长 K ! L 。
收稿日期：&**+ 9 */ 9 *% 作者简介：李翠枝 （ )^/^ 9 1 ，女，工程师，兽医微生物学与免疫学 硕士，从事乳制品品质安全监控、产品研发方面的工作。
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耐药菌的产生
通常所说的耐药性是指，当长期应用或接受抗生
素或其它抗生化学药剂时，本来敏感的细菌多数不断 被杀灭，而少数菌株可因基因突变、耐药质粒的产生 或获得而生存，并大量繁殖，从而对某种或某类抗生 素产生部分或完全的耐药性，也称之为获得性耐药性 （ 。 一些细菌对某些抗生药物天然 8Ia=>JHN bHO>O-.DIH） 不敏感， 即天然耐药性， 也称固有耐药性 （ ;D-J>DO>I bH? 。目前认为获得性耐药性是微生物产生耐药 O>O-.DIH） 性的主要原因，这是我们人类长期使用抗生素和不合 理使用抗生药物的直接后果。从 4* 年代开始， 抗生素 !"#$ %&’ ("$ )* &**+ , -"-.# )/0 1 )0
*
引
言
牛乳抗生素残留风波 ” 中牛乳药物残 &**& 年的 “ 留对人类健康的实际影响众说纷纭，但抗生素及其它 兽药的广泛、大量、频繁的使用无论从理论上还是实 践上证明均对人类健康和生命是有害的，也对家畜的 正常生理、 健康， 动物性食品安全质量、 食品生产工艺 具有相当的不良影响。也是重大的经济问题，近几年 我国动物性食品出口贸易中因氯霉素等抗生素超标 而带来的经济损失相当巨大。 应该说明的是，之所以需要严格限制抗生素等药 物残留，并不都是因为在现实生活中经常遇到可直接 指证与食物残留抗生素有关的健康损害，而可能更多 是因为这些抗生素在开发过程中的各种毒理试验和 其它安全性评价环节， 或是在医学临床大量、 或长期、 或频繁用药时已经表现出了某种不良或毒副作用，而 食物中过高的残留也有可能引起同样的危害，如低剂 量氯霉素就可引发再生障碍性贫血，而且有些人群
机体微生态，药物对机体的直接不良反应、直接毒性作用，各种变态反应等等，本文也简要描述了其他兽药非抗生素兽 药和激素的毒副作用，列举了我国违禁兽药清单。 关键词：抗生素；兽药；残留；危害 中图分类号：56&4&7 0 文献标识码： 8 文章编号：)**) 9 &&%* , &**+ 1 )* 9 **)0 9 */
耐药机制 细胞壁通透性降低；细菌青霉素结合蛋白 8689 亲和力降低； 产生 ! 7 内酰氨酶。 细菌细胞膜主动摄入减少；细菌核糖体 ’+9 亚基 改变； :; 和 <3 降低使氨基糖苷类失活。 核糖体 =+9 亚基改变；局部 <3 降低可降大环内 酯类低活性。 药物外流速度加快，在菌体内蓄积减少；核糖体 产生灭活酶。 ’+9 亚基改变， 细胞膜摄入减少； 产生氯霉素乙酰转移酶。 核糖体 =+9 亚基改变。 细胞膜孔蛋白结构缺陷，使氟喹诺酮摄入减少， 同时外流加快， 蓄积减少； >*? 旋转酶 ? 亚基改变。
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
(
’L 易导致二重感染 K (，
又称重复感染或菌群交 二重感染 （ RS<TN OPUTV.O$P） 替症，系指在一种感染未愈又发生另一种微生物感 染。 通常由于长期使用抗感染药物所诱发。 抗感染药物 的使用可致菌群改变，使耐该种抗感染药物的微生物 引发新的感染。引起新感染的细菌可以是在正常情况
耐药性细菌的产生是对人类健康和生命的极大威 胁，使青霉素等常用对人体一般不良反应和毒副作用 小的抗生素疗效下降或失去疗效，使感染性疾病的治 疗十分困难， 如顽固性扁桃体炎、 咽喉炎、 鼻窦炎、 软组 !" #$%& ’() *$& !+ (++, - .$./% !01 2
专题论述 专题论述
下对身体无害的寄生菌， 由于菌群改变， 其他能抑制该 菌生长的无害菌为药物所抑杀后使该菌转变为致病性 菌， 或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。 使用广谱抗 生素时较易发生的二重感染有难辨梭状芽孢杆菌肠 炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎 等。 二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、 真菌、 葡 萄球菌属等， 所引起的感染有口腔及消化系统感染、 肺 一 部感染、 尿路感染、 菌血症等。发生率约 &3 4 %3 ， 般出现于用药后 % 周内，多见于长期应用和摄入广谱 抗生素者， 婴儿、 幼儿、 老年人、 有严重原发病 , 如恶性 肿瘤、 白血病、 糖尿病、 肝硬化等 1 者及进行腹部大手术 者。 危及生命， 突发致死、 致残。 如青霉素等 ! 7 内酰胺抗生 素可致过敏性休克， 庆大霉素等氨基糖苷类致急性耳、 肾损害， 红霉素等大环内酯类致急性肝毒性， 氯霉素可 致急性骨髓抑制诱发再生障碍性贫血等。 食物残留抗生素等兽药药品的不良反应也因人而 异。机体健康状况、 体质与耐受能力、 有无饮酒、 饮食及 生活习惯、 年龄、 性别、 体重、 营养状况与个体差异、 对 药品的敏感性、 种族或家族遗传、 精神因素等对药品不 良反应的产生均有影响，药品不良反应的发生率也有 所不同。 +8 & 抗感染药物的毒性反应 （ L"MDC B<.C-D"E） 毒性反应是抗生素等药品所引起的最多见、或最 系泛指 易被注意的一种不良反应。药品毒性 （ L"MDCD-N）
细胞膜孔蛋白结构缺陷， 使氟喹诺酮摄入减少， 同
照片显示长期使用青霉素的 3 和 * 牛场分离的金黄 和氨苄青霉素 （ 表现 色葡萄球菌 3( 、 *!+ 对青霉素 4（ 5） /） 抗药、 无抑菌卷。而多年来不采用抗生素治疗的 6 牛场乳 房内感染金黄色葡萄球菌 60 对青霉素极为敏感。
时外流加快， 蓄积减少； >*? 旋转酶 ? 亚基改变。
四环素类 氯霉素类 林可霉素 氟喹诺酮 大环内酯类 氨基糖苷类 药物 ! 7 内酰氨类
织感染、 截肢感染……； 细菌耐药性的产生又使抗感染 药物用量加大而增加了药物毒副作用的威胁。 另外， 耐 药菌与二次感染和人体菌群失调关系密切。 细菌产生耐药性的机制 K ( L !M 产生抗感染药的灭活酶 （ !） ! 7 内酰胺酶 该酶是多种不同类型以 ! 7 内 酰胺类为底物的降解酶。依其主要水解对象可分为青 霉素酶、 头孢菌素酶、 广谱酶和超广谱酶 , 类。（ 氯霉 (） 素乙酰转移酶或硝基还原酶可使氯霉素转化为无活性 氨基糖苷类钝化酶主要有磷酸转移酶、 的衍生物。（ ’） 乙酰转移酶和核苷转移酶等。 (M 阻止药物进人菌体抵达靶位 细菌细胞外膜通透性孔蛋白 （ 8$NOP）改变或缺失， 使药物流入速度减慢，耐药性增强。青霉素结合蛋白 （ 8689）亲和力降低，可使细菌产生对 ! 7 内酰氨类产 生耐药性。 靶酶或靶蛋白 ,& 改变作用靶部位、 =M 感染病灶中氧化还原电势和 <3 与药物的关系 当感染灶中处于低氧或无氧状态时，<3 降低，氧 氨基糖苷类在无氧情况下即无 化还原电势 - :; 2 降低， 活性。<3 Q 0 时， 大环内酯类、 亚胺培南等抗菌活性均 受到抑制。 细菌耐药性以质粒介导为主，某些细菌可具有一 种以上耐药机制，其中细菌对抗感染药通透性的改变 及产生灭活酶是最常见的。 表! 常用抗感染药的主要耐药机制
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专题论述 专题论述
被普遍用于家畜、家禽和水产品的饲养过程以及肉品 加工过程中。 据报道， 美国每年生产的抗生素 ,=@ 用于 动物， 在美上市的或饲养的家畜中， "+@ 家禽、 1=@ 猪、 0+@ 肉牛、 1=@ 奶牛在生长过程中用过抗生素： "生病 时用大剂量的抗生素来治病；#平时在饲料中添加少 量抗生素防治疾病、 提高饲料效率、 促进动物生长A $ 在肉品加工过程中为保鲜也加入抗生素来抑制细菌的 生长繁殖。专家们认为， 家畜饲料添加， 动物性食品兽 药残留， 长期或频繁的个体用药等， 使耐药现象越来越 严重， 危害更普遍。 一方面是动物机体上的耐药致病菌 或质粒感染人类，另一方面是动物性食品抗生药物残 留使人机体上的细菌产生耐药。在人医临床抗感染药 的支持 物使用方面， !B"= 年在联合国卫生组织 （ C3D） 下， 我国开始对抗生素药品的细菌耐药性进行监测。 据 国家细菌耐药监测中心的数据表明，在监测医院不但 一些 “ 老” 抗生素， 如某些种类青霉素， 已经接近失效， 即使用于临床时间并不长的 “ 新型” 抗生素， 如沙星类 和头孢类，对于某些常见细菌的耐药性也达到了令人 吃惊的程度。 据资料青霉素使用之初， 人和家畜每剂肌 但现在成人 肉注射剂量不过 (+ 万 EF 和 0+ G "+ 万 EF， 肌肉注射剂量 !(+ G ,"+ 万 EF H I（ 青霉素 4） ， 而家畜肌 肌肉注射还不足以达 肉注射每剂高达 ’++ G ,++ 万 EF。 到疗效， 成人静脉输液剂量为 (,+ G (+++ 万 EF H I， 而兽 医在奶牛临床上青霉素输液量大到 !0+ 万 EF J (+ G !0+ 万 EF J ’+ 支 H 次。这都是与几十年来青霉素的广 泛、 大量使用有关。 郭军等曾对内蒙古呼和浩特市和包 头市地区的 , 个国营奶牛场进行过乳房感染葡萄球菌 的分离鉴定) 并选择 (+ 株分离的葡萄球菌进行了 !1 ， 结果发现实施乳房内注 种抗生药物敏感性试验 （ 图 !） 射青霉素、链霉素治疗多年的牛场和经常使用抗生素 治疗的牛场分离到的几株金黄色葡萄球菌都对这两种 药表现耐药，甚至有 ’ 株菌能在青霉素 4 和氨苄青霉 素药敏试纸片上都生长 K ! L 。
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机体微生态，药物对机体的直接不良反应、直接毒性作用，各种变态反应等等，本文也简要描述了其他兽药非抗生素兽 药和激素的毒副作用，列举了我国违禁兽药清单。 关键词：抗生素；兽药；残留；危害 中图分类号：56&4&7 0 文献标识码： 8 文章编号：)**) 9 &&%* , &**+ 1 )* 9 **)0 9 */
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耐药性细菌的产生是对人类健康和生命的极大威 胁，使青霉素等常用对人体一般不良反应和毒副作用 小的抗生素疗效下降或失去疗效，使感染性疾病的治 疗十分困难， 如顽固性扁桃体炎、 咽喉炎、 鼻窦炎、 软组 !" #$%& ’() *$& !+ (++, - .$./% !01 2
专题论述 专题论述
下对身体无害的寄生菌， 由于菌群改变， 其他能抑制该 菌生长的无害菌为药物所抑杀后使该菌转变为致病性 菌， 或者也可以是原发感染菌的耐药菌株。 使用广谱抗 生素时较易发生的二重感染有难辨梭状芽孢杆菌肠 炎、真菌性肠炎、口腔真菌感染、白色念珠菌阴道炎 等。 二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、 真菌、 葡 萄球菌属等， 所引起的感染有口腔及消化系统感染、 肺 一 部感染、 尿路感染、 菌血症等。发生率约 &3 4 %3 ， 般出现于用药后 % 周内，多见于长期应用和摄入广谱 抗生素者， 婴儿、 幼儿、 老年人、 有严重原发病 , 如恶性 肿瘤、 白血病、 糖尿病、 肝硬化等 1 者及进行腹部大手术 者。 危及生命， 突发致死、 致残。 如青霉素等 ! 7 内酰胺抗生 素可致过敏性休克， 庆大霉素等氨基糖苷类致急性耳、 肾损害， 红霉素等大环内酯类致急性肝毒性， 氯霉素可 致急性骨髓抑制诱发再生障碍性贫血等。 食物残留抗生素等兽药药品的不良反应也因人而 异。机体健康状况、 体质与耐受能力、 有无饮酒、 饮食及 生活习惯、 年龄、 性别、 体重、 营养状况与个体差异、 对 药品的敏感性、 种族或家族遗传、 精神因素等对药品不 良反应的产生均有影响，药品不良反应的发生率也有 所不同。 +8 & 抗感染药物的毒性反应 （ L"MDC B<.C-D"E） 毒性反应是抗生素等药品所引起的最多见、或最 系泛指 易被注意的一种不良反应。药品毒性 （ L"MDCD-N）
细胞膜孔蛋白结构缺陷， 使氟喹诺酮摄入减少， 同
照片显示长期使用青霉素的 3 和 * 牛场分离的金黄 和氨苄青霉素 （ 表现 色葡萄球菌 3( 、 *!+ 对青霉素 4（ 5） /） 抗药、 无抑菌卷。而多年来不采用抗生素治疗的 6 牛场乳 房内感染金黄色葡萄球菌 60 对青霉素极为敏感。
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织感染、 截肢感染……； 细菌耐药性的产生又使抗感染 药物用量加大而增加了药物毒副作用的威胁。 另外， 耐 药菌与二次感染和人体菌群失调关系密切。 细菌产生耐药性的机制 K ( L !M 产生抗感染药的灭活酶 （ !） ! 7 内酰胺酶 该酶是多种不同类型以 ! 7 内 酰胺类为底物的降解酶。依其主要水解对象可分为青 霉素酶、 头孢菌素酶、 广谱酶和超广谱酶 , 类。（ 氯霉 (） 素乙酰转移酶或硝基还原酶可使氯霉素转化为无活性 氨基糖苷类钝化酶主要有磷酸转移酶、 的衍生物。（ ’） 乙酰转移酶和核苷转移酶等。 (M 阻止药物进人菌体抵达靶位 细菌细胞外膜通透性孔蛋白 （ 8$NOP）改变或缺失， 使药物流入速度减慢，耐药性增强。青霉素结合蛋白 （ 8689）亲和力降低，可使细菌产生对 ! 7 内酰氨类产 生耐药性。 靶酶或靶蛋白 ,& 改变作用靶部位、 =M 感染病灶中氧化还原电势和 <3 与药物的关系 当感染灶中处于低氧或无氧状态时，<3 降低，氧 氨基糖苷类在无氧情况下即无 化还原电势 - :; 2 降低， 活性。<3 Q 0 时， 大环内酯类、 亚胺培南等抗菌活性均 受到抑制。 细菌耐药性以质粒介导为主，某些细菌可具有一 种以上耐药机制，其中细菌对抗感染药通透性的改变 及产生灭活酶是最常见的。 表! 常用抗感染药的主要耐药机制