第六章 生物碱 6.8 氨基化反应

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• 澳洲茄次碱是一些茄属植物的主要成分，以苷的形式存 在于叶子，特别是未成熟的果实中。 • 生物碱含量为1-2%。
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• 在一些百合科植物，尤其是藜芦属植物（百合科）
中含有，其基本的甾核结构发生了根本变化。
– 白藜芦碱（jervine）(山藜芦) – 环王巴明（cyclopamine）
• 是植物中的毒性成分，具有致畸作用。
白藜芦碱
环王巴明
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• 胆固醇是这类生物碱的前体，D环从C环中 并入一个碳原子，由此C环变成五元环。 • 环发生变化的ห้องสมุดไป่ตู้制是从C-12位上脱掉合适的 离去基团启动该反应。
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• 药用生物碱
– 原藜芦碱甲（protoveratrine A） – 原藜芦碱乙（protoveratrine B）
• 原藜芦因（protoverine）的酯 • 结构特征是在C-nor-Ｄ-homo甾环骨架上再并入两个六 元环，且这些六元环被高度氧化，并且原藜芦碱在C-9 位与C-4位之间形成了一个新的半缩酮环。
– 通过诱导儿茶酚胺的释放来发挥作用
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• 安非他命
– 可经口服、鼻吸入或注射给药来实现长效的中枢神经兴奋作用（几小 时至几天）。 – 一般可通过服用镇静药（酒精、巴比妥类、类罂粟碱）来终止其中枢 神经兴奋作用。 – 但是，服用安非它命后会迅速产生依赖性和耐受，且停用后会引起严 重的抑郁症。 – 在英国，尽管现在去甲伪麻黄碱和卡西酮是受管制药物，但卡塔叶的 使用并没有受到限制。
• 白藜芦碱和原藜芦碱的骨架的形成是形成的哌啶环再次 环化的过程，此过程应与茄属生物碱的合成过程相似。
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原藜芦碱
白藜芦碱
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• 许多甾体类衍生物通过截去最初的C17侧链形成，其中的 C21是重要的动物激素，也是其它天然甾体类衍生物如强 心苷合成的重要中间体。 • 含有孕甾烷骨架的生物碱也在植物中被发现，尤以夹竹桃 科和黄杨科植物中常见，如孕烯诺龙（pregnenolone）。 • 止泻木属植物中的止泻木胺（holaphyllamine）是由氨基 取代孕烯诺龙的3-羟基生成的C21甾生物碱。
二磷酸硫胺 素参与的反 应机制
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• 在治疗咳嗽和感冒的复方制剂中发挥缓解充血作用 • 药用麻黄碱和伪麻黄碱合成
– 商业化的合成方法：用啤酒酵母对苯甲醛进行发酵，最初生成 醇，然后产物再与甲胺发生缩合再还原生成具有高度立体选择 性的（-）-麻黄碱。
• 发酵反应与前述过程相似，连接在二磷酸硫胺素上的活 化乙醛是由酵母通过对丙酮酸的脱羧作用生成的，然后 此乙醛单元再经类醛醇缩合反应立体特异性地连接到苯 甲醛上。
以获得人工产物龙胆宁。
– 存在于龙胆 (龙胆科)中的龙胆苦苷（gentiopicroside）可与氨 水反应生成龙胆宁。
• 一些环烯醚萜结构用氨水处理后也会获得人工生物碱。 • 在一些植物中，不需氨水处理也含有龙胆宁，其生源合 成前体应该是马钱素和开联番木鳖苷。
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• 二萜生物碱有剧毒
– 乌头碱（aconitine） – C19去甲二萜生物碱 – 阿替新（atisine）
– 乌头碱的水解生成苯甲酰乌头原碱和乌头原碱，在干燥的原植物药 材中也含有这些生物碱通过作用于钠通道来表现出神经毒性。
• 所有乌头属和翠雀(草)属植物都对人和动物具有潜在的毒性 • 乌头的干燥根主要是外用来缓解疼痛，如风湿病。
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• 茄科植物中含有以C27胆甾烷骨架为基础的甾体生物碱
– 澳洲茄次碱（solasodine）（茄属植物）
角鲨胺
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• 麻黄碱口服有效，作用持续时间长于去甲肾上腺素 • 具有支气管扩张作用，可用于缓解哮喘 • 具有收缩粘膜血管的作用，用于治疗鼻粘膜充血
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• 生源前体： L-苯丙氨酸 • 特点：
– 碳原子和氮原子骨架与苯丙氨酸的相同 – 苯丙氨酸只提供了七个碳原子，即C6C1片段
卡西酮的生成 羰基还原反应 N-甲基化
– 引起精神依赖性，但通常不会造成身体依赖性。
– 新鲜树叶效果更佳。
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• 干燥树叶中
– （+）-去甲伪麻黄碱的含量可达到1%
• 在新鲜的嫩树叶中
– 含有主要中枢神经系兴奋剂（-）-卡西酮
• 卡西酮与合成中枢神经系统兴奋剂（+）-苯 丙胺/右苯丙胺（安非他命/右旋安非他命） 有相似的药理学特性及效价
丙二酸 辛酸 丙酮酸
（+）-毒芹碱
γ-烯毒芹碱
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• 分布于松类植物 • 具有相似的醋酸生源过程，其前体是聚-β-酮酸。 • 生源途径中有一步脱羧
– 聚-β-酮酸的两种折叠方式及其脱羧过程
松里汀 6
• 欧毒芹（伞形科）或毒人参为两年生草本植物
• 常见的有毒植物，它光滑的带有紫色斑点的茎可
将其与大多数其它伞形科植物区分开来。
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澳洲茄次碱
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• 胆固醇侧链发生环化过程中，生成另一种 含有一个桥头氮原子的缩合环 • 茄啶通常以糖苷α-茄碱（α-solanine）的形 式存在于马铃薯中 • 缩合的环结构可能经合成澳洲茄次碱/番茄
碱结构的旁支途径生成
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番茄碱
茄啶
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• 无论含有胆固醇侧链的环体系中是否含有 氧原子或是氮原子，由甾体皂苷生产甾体 药物需要首先把侧链形式的环降解除去。 • 富含澳洲茄次碱（solasodine）和番茄碱 （tomatidine）的植物都可用于甾体药物的 生产。 • 其它茄属生物碱，如在缩合环中含有氮原 子的茄啶（solanidine）也可生产甾体药物。
合成过程中重要中间体，但并不是合成萜类生物碱的前体。
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• 败酱科 • 含有：
– 缬草生物碱 – 环烯醚萜化合物 – 此生物碱可能是猕猴桃碱的N-烃基化产物。
• 生物合成途径：酪胺与二醛发生缩合反应
– 生物碱被认为是来源于酪氨酸途径，而不将其 列入萜类生物碱中。
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• 最常见的单萜类生物碱 • 氨水通常用于生物碱的分离，用氨水处理一些植物时可
– 辣椒碱起初的烧灼感可影响痛觉感受器，降低其敏
感性。
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• 芳香部分来源于苯丙氨酸，
– 苯丙氨酸——阿魏酸——香草醛——香草胺 – 酸部分来源于聚酮
• 脂肪酰基辅酶A支链是由异丁酰辅酶A延伸碳链形成， 起始单元来源于缬氨酸
香草胺
辣椒碱
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• 埃塞俄比亚茶，阿拉伯茶树的新鲜树叶 • 作用与应用
– 提神，用于缓解饥饿和疲劳，产生舒适感。 – 服用卡塔叶会使人变得高兴、健谈 – 长期服用卡塔叶会导致高血压、失眠甚至躁狂。
• MMDA和MDMA是著名的类安非他命衍生物
– MMDA被认为是机体摄入肉豆蔻（肉豆蔻；肉豆蔻科）后通过对肉豆 蔻醚的胺基化过程生成的，它应是导致肉豆蔻具有欣快感作用和致幻
觉作用的成分。
– MDMA摇头丸为非法药品，它是一种合成类苯丙胺兴奋剂。 – 有时服用摇头丸会导致死亡，这是由其诱发的中暑和机体脱水引起。
– 未成熟果实中的生物碱含量最高（达到1.6%）。 – 欧毒芹的主要生物碱成分（约90%）是挥发性液体毒芹碱 – 结构相关的哌啶类生物碱，如N-甲基毒芹碱和γ-烯毒芹碱
• 未成熟干燥果实曾用作镇痛药和镇静剂。 • 使肌肉逐渐麻痹引起抽搐，最后因呼吸麻痹而死
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• L-酪氨酸：非常重要的生物碱合成前体 • L-苯丙氨酸：不常用
孕烯诺龙
止泻木胺
可内新
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• 从狗鲨（白斑角鲨）肝脏中分离出来的微量成分(0.001%) • 一类结构新颖的甾体多胺，具有显著的抗菌活性。 • 一种广谱药物，在很低的浓度下能有效地抑制革兰氏阳性 菌、革兰氏阴性菌、真菌、原生动物和包括HIV在内的病毒。 • 角鲨胺因磺酸盐侧链而易溶于水。其多胺部分是一种动物 和植物中广泛存在的精脒。
– 澳洲茄碱（solasonine）
– 番茄碱（tomatidine）（番茄）。
• 甾体生物碱本质上都是甾体皂苷的含氮类似物。
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澳洲茄次碱
澳洲茄碱
番茄次碱
番茄素
茄啶
β-茄碱
α-茄碱
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• 与含氧类甾苷相比，甾体生物碱在C-25（甲 基总处于平伏键）位都具有相同的立体构 型，但是在C-22位会存在两种异构体。 • 通常以苷的形式存在，具有类似皂苷的表 面活性和溶血特性 • 摄入后会引起中毒。
6.8 氨基化反应生成的生物碱
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• 大多数生物碱：生源前体是氨基酸，并入氮原子和氨基酸 碳骨架或骨架的大部分 • 部分生物碱：由非氨基酸前体合成，氮原子是在相对较晚 的生物合成阶段被引入到结构中
– 结构常常以萜或甾体为基本骨架
– 一些非常简单的生物碱通过类似的后氨基化过程而来
– 大多数情况下，氨基酸是通过与适当的醛或酮发生转氨基反应来 提供氮原子。
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（-）-卡西酮
（+）-去甲伪麻黄碱
（+）-苯丙胺
3-甲氧基-4，5-亚甲二氧苯丙胺
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• 含有单萜、倍半萜、二萜和三萜骨架的生物碱
– 分布于乌头或附子草和翠雀属植物中的萜类生物碱
• 生源途径的研究很少
• 单萜生物碱的结构主要与环烯醚萜有关，其含 氧杂环被含氮原子的环结构取代
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单萜生物碱
• 环烯醚萜马钱素是萜类吲哚类生物碱和吐根生物碱的生物
– 通常只提供碳原子，如C6C3、C6C2或C6C1单元， 而其氨基并不提供氮原子（秋水仙碱，洛贝林等）
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• 分布于麻黄（麻黄科）
• 拟交感活性，与去甲肾上腺素作用相似
– 缺少儿茶酚胺中的酚羟基，对肾上腺素受体只有微弱的作用
– 能将神经末梢储藏小囊中的去甲肾上腺素臵换出来，然后去甲肾 上腺素作用于受体发挥作用。
孕烯诺龙
止泻木胺
可内新 41
• 止泻木中的孕烯诺龙的衍生物。 • 孕烯诺龙经两步氨基化反应生成可内新。 • 其中一步氨基化反应如同生成止泻木胺一样发生在C-3 位上。 • 另一步氨基化反应经C-20位醇羟基而引入氨基。 • 可内新中C-20位上氨基进攻被适当活化的C-18甲基生成 新的环结构。 • 树皮用来治疗阿米巴(性)痢疾。
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• • • •
6.8.1 来源于乙酸的生物碱 6.8.2 苯丙氨酸衍生的生物碱 6.8.3 萜类生物碱 6.8.4 甾体生物碱
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• 简单哌啶类生物碱
– 毒芹碱（coniine） – γ-烯毒芹碱（γ-coniceine）
• 此类生物碱的生源前体与赖氨酸无关
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• • • •
辛酸经连续氧化和还原反应转化成酮醛 与L-丙氨酸发生转氨基反应 形成亚胺—γ-烯毒芹碱 还原反应生成毒芹碱（coniine）
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• 麻黄是最古老的药材之一，在中国至少已经使用了5000 年。 • 麻黄中的生物碱含量为0.5-2.0%，
– （-）-麻黄碱（30-90%的总生物碱）。 – （+）-伪麻黄碱（非对映异构体）
– （-）-去甲伪麻黄碱
– （+）-去甲伪麻黄碱
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• 辣椒中的具有产生强烈刺激性的成分，
• 应用：
– 用于烹调 – 制成的乳膏剂，缓解由疱疹感染引起的神经痛和其 它局部疼痛。
阿替新
乌头碱
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• 对映-贝壳杉烯（ent-kaurene）与二萜类生物碱结构之 间存在关系 • 前-对映-贝壳杉烯（pre-ent-kaurene）
ent-贝壳杉烯
阿替新碱
乌头碱类 阿替新型
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• 附子草或附子，乌头属（毛茛科）草本植物，毒性强 • 生物碱成分主要分布于根
– 有毒生物碱（0.3-1.5%）是结构复杂的二萜生物碱的酯 – 乌头碱是其主要的成分（约占30%），它是由乌头原碱与醋酸及苯 甲酸生成的二酯。