原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)

原发性中枢神经系统淋巴瘤 (primary central nervous system lymphoma，PCNSL)是指发生于大脑、小脑、脑干、软脑(脊)膜、脊髓和眼，而无全身其他淋巴结和淋巴组织浸润的非霍奇金淋巴瘤(NHL)，这是一种罕见的浸润性、多源性恶性肿瘤。

约占颅内原发性肿瘤的0.13%~1.15%，占全身淋巴瘤的1%左右。

此病临床表现复杂，诊断和治疗困难，病人预后差，近20～30年发病率呈上升趋势，已引起广泛关注。

组织病理学及免疫表型特点：PCNSL瘤细胞形态与颅外恶性淋巴瘤相似，瘤体主要由B 淋巴细胞性非霍奇金淋巴瘤组成，来源于T细胞的比较少见。

免疫表型特点：研究显示其大部分为弥漫大B细胞淋巴瘤，表达LCA，Bcl-6，CD10，CD19，CD20，CD79a，MUM-1和Ki-67等。

B细胞来源约占90%以上，少部分为T细胞来源，不足10%。

临床特征
男性多见，中位年龄4l～50岁，在艾滋病患者中发病年龄较轻，中位年龄31岁左右。

临床上起病急，进展迅速。

主要表现为：(1)局灶性神经功能缺损，其中颅神经功能障碍较多见，如眼睑下垂、失语或偏瘫等;(2)精神状态改变，如幻听、幻视、失眠、嗜睡、焦虑等;(3)癫痫发作，随着病情进展，发作次数增加，发作时间逐渐延长;(4)颅内压升高，表现为头痛、恶心、呕吐、视乳头水肿等。

诊断
PCNSL的诊断主要依据患者的临床、影像表现，确立诊断需要病理活检。

对PCNSL的诊断需要对中枢神经系统和全身多系统进行检查。

通常认为PCNSL不伴有全身的淋巴结病变和其他部位的转移，根据AnnArbor分期，PCNSL均为IE期。

治疗
新诊断的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，如未经治疗，中位生存期仅为3个月。

该病具有弥漫性浸润性之特点，单纯手术效果欠佳，术后很快复发进展。

但已经肯定，有些治疗干预对原发性中枢神经系统淋巴瘤有效，如皮质类固醇激素治疗、外放射治疗、药物化疗、免疫靶向治疗等。

目前多主张术后先行化疗(大剂量MTX)，再予全脑及局部放疗。

美国
NCCN指南原发中枢神经系统淋巴瘤2015.V1系统治疗推荐：1.诱导治疗，(1)高剂量甲氨蝶呤(3.5g/m2)联合以下治疗并加上放疗，a.长春新碱、甲基苄肼、阿糖胞苷±利妥昔单抗，b.阿糖胞苷，c.异环磷酰胺;(2)高剂量甲氨蝶呤(8g/m2)联合以下治疗并加上延迟放疗，a.利妥昔单抗，b.利妥昔单抗及替莫唑胺。

2.巩固治疗，高剂量化疗联合干细胞解救。

3.复发或进展的治疗，再次运用高剂量甲氨蝶呤、替莫唑胺、利妥昔单抗±替莫唑胺、拓扑替康、既往常规化疗剂量取得完全缓解而后复发患者可考虑高剂量化疗联合自体干细胞回输、高剂量阿糖胞苷、地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂、培美曲塞。

外科手术治疗
外科手术是治疗PCNSL的一种重要方法，同时也是获得病理诊断的重要手段。

手术除了可以明确诊断外，对高颅压患者可以有效缓解颅压增高，为其后的继续治疗争取时间，并且对引起癫痫发作的皮层单发肿瘤有缓解癫痫发作的作用，对于小或多发病灶趋向于立体定向活检术。

手术是获得病理诊断的重要手段，但广泛切除对生存无益。

放射治疗
PCNSL是一种对放射治疗比较敏感的肿瘤，目前对PCNSL的术后放疗，多选择全脑放疗。

最佳照射剂量为(40--50)Gy，照射剂量过大会引起严重的神经毒性。

PCNSL患者对放疗高度敏感，有效率高达90%，立体定向放疗为首选。

单纯放疗复发率高，化疗后放疗可明显提高疗效。

放射治疗和化学治疗联合
全脑照射和全身化疗联合，可以提高原发性中枢神经系统淋巴瘤对治疗的反应率和患者生存率，但治疗相关的神经毒性发生率也很高。

目前，一般倾向先化疗后放疗，原因为：(1)放疗可导致内皮细胞增殖，从而限制化疗药物向肿瘤部位扩散;(2)放疗引起的肿瘤细胞耐受可降低化疗效果;(3)照射后用MTX能使脑白质病变的发生率增加。

所以，如考虑放化疗联合的序贯策略，建议采取先化疗后全脑放疗，如颠倒顺序，有可能降低疗效。

化学治疗
治疗PCNSL化疗药物与方案的选择与全身性NHL不同。

全身性中高度恶性NHL的标准一线方案CHOP不适用于PCNSL。

大量临床研究特别是III期随机对照临床研究发现，与单纯放疗比较，放疗前加CHOP方案化疗不能延长PCNSL的生存期，这表明CHOP治疗PCNSL无效。

迄今，PCNSL的标准化疗方案尚未确定，但原则上采用以大剂量MTX为基础的化疗方案，MTX为治疗PCNSL最有效的药物，并且在多因素分析中也是唯一与近期疗效和生存期相关的化疗药物。

MTX 3.5 g/m2是目前NCCN对于治疗PCNSL 的推荐剂量。

同时当HD-Ara-C加入MTX时，可以明显改善患者的预后，临床上常用HD-Ara-C(2 g/m2，d1，2)与HD-MTX联合化疗。

美国麻省总医院癌症中心NABTT96-07研究的最新随访结果：大剂量甲氨蝶呤是治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的最有效的药物，单药治疗可使20%的患者获得长期完全缓解。

患者先接受大剂量甲氨蝶呤诱导治疗(8g/m2静脉注射，每2周1次)，直至获CR，获得CR者再接受2个疗程的巩固治疗(14天为一疗程)11疗程的维持治疗(28天为一疗程)。

免疫靶向治疗
随着生物靶向治疗的发展，生物免疫靶向制剂也被应用治疗PCNSL，临床应用证明提高了患者的总生存率。

因此，从2008年起NCCN将美罗华(rituximab，RTX)列为PCNSL二线治疗药物。

临床前期研究证实美罗华治疗性抗体注人CSF中能够积聚并去除脑脊髓中的肿瘤细胞，而且不良反应轻微。

体外实验证实，RTX静脉输注治疗中枢神经系统淋巴瘤，其CSF中RTX水平为血清水平的0.1%，而且反复静脉应用并不增加其在CSF中的药物浓度。

因此，静脉应用美罗华不能在颅内达到药物的有效治疗浓度，且生物利用率低。

2008年ASCO年会报道使用MTX、泰道和利妥昔单抗联合治疗PCNSL，52.4%的PCNSL患者达到完全缓解(CR)，中位PFS为11.5个月。

另有研究表明，泰道联合利妥昔单抗治疗复发或耐药的PCNSL患者，缓解率(RR)达53%，PFS为7.7个月。

鞘内给药
在PCNSL中，关于预防脑脊液播散的治疗还没有达成一致。

脑脊髓膜病变可通过全脊髓放疗、大剂量全身化疗或鞘内给药预防和治疗。

综合文献报道，鞘内给药治疗有脑脊膜侵犯的PCNSL的作用是肯定的，而鞘内给药预防性治疗PCNSL的作用还有待进一步研究证实。

自体造血干细胞移植
自体造血干细胞支持下的大剂量化疗在临床研究用于PCNSL的一线或挽救治疗方案取
得满意的疗效。

血脑屏障对治疗PCNSL的影响
大部分化疗药物难以通过血脑屏障，一般来讲，只有那些亲脂性的分子量小于500 D的小分子药物才能顺利通过BBB。

传统细胞毒药物亚硝脲类如卡莫司汀(Carmustine，BCNU)、洛莫司汀(Lomustine，CCNU)、司莫司汀(Semustine，MeCCNU)、尼莫司汀(Nimustine，ACNU)、福莫司汀(Fotemustine，rrM)等，这一类药物脂溶性强，可通过血脑屏障，在脑脊液中的浓度可达到血浆浓度的30%～50%，是既往运用最广泛的治疗脑原发肿瘤和继发肿瘤的细胞毒药物。

甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)是常用的抗肿瘤药物，普通剂量(30～40mg/m2)时难以透过血脑屏障。

当剂量增至1000～5000mg/m2时，MTX可穿透血脑屏障或血眼屏障，也可通过浓度梯度的关系，直接扩散渗透至肿瘤细胞内，发挥治疗作用。

近年来的研究证据也显示替尼泊苷(Temiposide，VM-26)、替莫唑胺以及拓扑异构酶-I抑制剂如喜树碱(CPT)、托泊替康(Topotecan，TPT)、伊立替康(CPT-11)等在治疗中枢神经系统肿瘤中的活性。

预后
PCNSL虽然目前采取化疗/放疗等结合的综合治疗，但预后仍然不佳。

与全身性NHL不同，病理学类型对PCNSL的预后无影响，不同病理类型之间生存期并无统计学意义差异。

用于全身性NHL预后评估的国际预后指标同样不适用于PCNSL，IPI评分为低危的PCNSL患者在生存期上并未显出优势。