罗格列酮

罗格列酮（文迪雅）在治疗糖尿病中的研究进展

山东省微山县医院郑忠良高雪玲

邮编277600

随着人们生活水平的不断提高，以及社会经济的发展，及由此而产生的不良生活方式，使我国的糖尿病人数逐年增加。而糖尿病是一个慢性疾病并发症多，为临床治疗带来了极大的挑战。对2型糖尿病的治疗也是近几年全世界研究的热点，尤其在药物方面。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗、β细胞功能减退，极易引起心血管并发症，加重2型糖尿病的负担。因此，保持血糖的长期稳定预防心血管并发症始终是糖尿病治疗的重要目标。而在糖尿病的治疗药物中罗格列酮的临床心血管作用个研究机构分歧较大，观察结果也不尽一致。为此，笔者将近几年罗格列酮治疗糖尿病的有关研究，结合自己的临床应用体会总结如下。

一：罗格列酮的药理和临床

罗格列酮是一种新型的口服抗糖尿病药物，化学结构属于噻唑烷二酮类，通过增强肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性，抑制肝糖原产生而用于胰岛素抵抗的病人。

作用机制和药理作用

罗格列酮可增加肌肉和内脏脂肪组织对胰岛素的敏感性，促进肝糖原合成并抑制肝糖异生，能明显降低患者的血糖、胰岛素水平；通过直接抑制肝甘油三酯合成和增加外周清除，能降低甘油三酯水平，从而减低2型糖尿病患者的心血管病变的危险性。罗格列酮与过氧化物酶体增殖活化受体γ选择性高亲和力结合，通过调节多种基因的表达，增强内源性胰岛素作用，改善组织对葡萄糖的摄取，抑制肝糖产生，并降低基础胰岛素水平。此外，罗格列酮可显著延长葡萄糖转运子1和葡萄糖转运子4的信使核糖核酸的半衰期，提高后者的稳定性，从而增加葡萄糖转运子的表达，提高胰岛素效能。罗格列酮的生物利用度高达99%，血浆蛋白结合率达99.8%。分布容积为17.6L，口服1小时血药浓度达峰值，半衰期约3.5小时。罗格列酮主要在肝脏代谢清除，通过细胞色素P450(cytochromeP450,CYP)酶系中CYP2C8和CYP2C9两种酶作用脱甲基化和羟基化，分解为基本无活性的产物。64%经尿排出，23%经消化道排出。罗格列酮与食物同服并不影响吸收，该药不影响硝苯地平、口服避孕药等经肝CYP酶系统代谢的药物的效果，也不改变格列本脲、阿卡波糖的药代动力学过程，与地高辛、华法林、雷尼替丁、乙醇等无药物相互作用。罗格列酮的作用不受年龄、体重、种族及烟、酒嗜好的影响。

临床应用

罗格列酮有效日剂量时2-8mg，不宜超过20mg/d，剂量超过12mg/d，并不能增加疗效。可早餐顿服或分早、晚2次服用，分次服用的降糖效果较明显，但对控制糖化血红蛋白无明显差别。罗格列酮和目前常用的口服降糖药均可联用，研究发现2型糖尿病患者联用磺酰脲类药物和小剂量的罗格列酮(1-2mg/d)治疗，空腹血糖和糖化血红蛋白均比单用磺酰脲类药物明显下降。

二：临床研究

对科学的探索人们一刻也没有停止过。2007年尼森（Nissen）等发表的一篇荟萃分析提出，罗格列酮可能增加心肌缺血事件发生率。虽然这一荟萃分析存在明显的缺陷，例如缺乏活性药物对照，患者基线合并疾病情况复杂，随访时间长短不一等，并且与既往罗格列酮相关的ADOPT、DREAM、RECORD等大规模研究的结果相悖，但仍引起业内人士的广泛关注。然而就在不久前，V ADT、ACCORD等大规模临床试验结果得以发布，这些实验以心血管事件为主要终点，试验中包括了大量服用罗格列酮者，分析结果确实证明了罗格列酮没有增加患者心血管风险，甚至可能对降低心血管风险有益。笔者同感。典型病例：男性患者，53岁因“发现血糖升高4年”原有高血压冠心病史而就诊，平素有心慌胸闷发作史。空腹血糖

（FPG）11.4mmol/L，餐后2小时血糖（2hppG）为19.2mmol/L，糖化血红蛋白为8.6%，总胆固醇为6.75mmol/L，甘油三酯为3.22mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇3.8mmol/L，诊断为“2型糖尿病，高血压病冠心病血脂异常”，在生活方式干预的基础上给予二甲双胍0.5一天三次口服孚来迪（瑞格列奈）2mg一天三次口服和血脂康0.6一天两次口服患者在2008年一月空腹血糖7.1mmol/L2小时餐后血糖12.3mmol/L，此外患者常常因工作繁忙而漏服药物，血糖波动较大患者自2008年6月改服：二甲双胍量不变，罗格列酮4mg一天两次口服2个月后复查血糖为6.6mmol/L，2小时餐后血糖8mmol/L，并按原方案口服一直血糖控制满意。目前患者血糖在6.1-7.0mmol/L2小时餐后血糖7.1-8.3mmol/L，且以前的心慌胸闷症状期间并未出现，感觉良好血压平稳。并未对对原来的疾病有所加重。

而V ADT研究所纳入的1791例糖尿病患者，平均年龄为60.4岁，72%合并高血压，40%既往发生过大血管事件，43%合并糖尿病肾病，62%合并视网膜病变，且多数体型偏胖属于心血管疾病高危人群。在V ADT研究随访6年期间，患者使用了多种降血糖药物，但是几乎所有的患者都接受了罗格列酮治疗。其中79%应用罗格列酮8mg/d，16%应用罗格列酮4mg/d,，只有5%没有使用罗格列酮。按照最大使用剂量统计，强化组和标准组的罗格列酮使用比例：强化组100%使用罗格列酮8mg/d,标准组使用罗格列酮4mg/d者占30%8mg/d占70%左右。所用的方法是对照分析，主要分析指标包括：至首次心肌梗死时间，至心血管病死亡时间，至新发或恶化充血性心力衰竭时间。结果显示：强化降糖在治疗6个月内平均糖化血红蛋白水平降至6.9%，常规组为8.4%，且强化组非致死性心血管事件明显减少，并且强化降糖没有增加死亡的风险，充血性心衰的风险并未因应用罗格列酮而增加。这一分析要比此前尼森等的荟萃分析对病例的控制更为严格，其结论更加客观和可靠。这为罗格列酮在糖尿病治疗中的应用提供了新的循证证据，并使人们对罗格列酮的心血管安全性有了更加客观、准确的认识，也将对其在合适人群中的使用更有信心。

胰岛素抵抗在糖尿病发生发展中具重要作用，治疗胰岛素抵抗有利于防治糖尿病发生发展。研究显示，脂肪细胞分泌分泌的多种活性物质会激发胰岛素抵抗，增加2型糖尿病及动脉粥样硬化、高血压等心血管疾病风险。这些活性物质中起关键作用的是肿瘤坏死因子α增加、游离脂肪酸增加和脂联素水平下降。噻唑烷二酮类药物能直接作用于这三个关键因素，在外周脂肪组织中增加脂肪含量较少的小脂肪细胞，在内脏脂肪组织中增加脂肪细胞凋亡，从而改善胰岛素抵抗。一项研究证实，罗格列酮单药治疗能够显著降低患者游离脂肪酸水平。正是基于这种作用，罗格列酮能够预防高危人群发生2型糖尿病，而且能够更持久地控制血糖。DREAM研究就显示，应用罗格列酮使糖耐量受损者发生2型糖尿病的可能性降低60%。ADOPT研究则显示罗格列酮可持续控制新诊断2型糖尿病患者糖化血红蛋白达57个月。此外，罗格列酮还有诸多益处，例如，改善血压，减轻肝脂肪变，降低颈动脉内膜中层厚度以及降低冠脉支架置入后再狭窄率。罗格列酮是最有效的改善胰岛素抵抗的药物，能够实现血糖长期达标，并且具有其他非降糖作用，值得在临床广泛使用。

有专家强调：要想降低2型糖尿病的心血管事件发生率，必须在糖尿病早期，即糖尿病病程最初的6年内积极治疗，而罗格列酮等噻唑烷二酮类药物是治疗方案中的必要组分。

三：结束语

噻唑烷二酮类药物罗格列酮具有降糖效果明显，药物相互作用少，服用方便、安全等优点，对保护胰岛细胞功能，改善糖尿病的远期控制，减缓并发症的发生，降低病死率，提高患者的生存质量具有积极的意义。