祝教授-心室重构在心力衰竭发生发展

依赖的正性肌力药， （3）70～80年代 CAMP依赖的正性肌力药，β-受 70～80年代 CAMP依赖的正性肌力药
体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂
4）90年代至今 修复衰竭心肌的生物学性质， （4）90年代至今 修复衰竭心肌的生物学性质，阻断神 经内分泌、 经内分泌、细胞因子系统的激活和心肌重构之间的 恶性循环。治疗概念转变，从短期的、血流动力学/ 恶性循环。治疗概念转变，从短期的、血流动力学 药力措施转变为长期的 修复性策略， 长期的， 药力措施转变为长期的，修复性策略，目的是有利 于改变衰竭心脏的生物学性质。 于改变衰竭心脏的生物学性质。
注：该类患者对神经内分泌抑制剂的耐受性很差
二、心室重构是心力衰竭发生、 心室重构是心力衰竭发生、 发展的基础
心室重构是由一系列复杂的分子和细胞 心室重构是由一系列复杂的分子和细胞 机制导致心肌结构、功能和表型的变化， 机制导致心肌结构、功能和表型的变化，是一 种自身不断的发展的过程，一旦起始以后， 种自身不断的发展的过程，一旦起始以后，即 使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段， 使没有新的心肌损害，临床亦处稳定阶段，仍 可自身不断发展。 可自身不断发展。
心室重构在心力衰竭发生发展 的作用及治疗进展
第三军医大学附二院心内科 祝善俊
心力衰竭(心衰) 心力衰竭(心衰)时心脏结构和功能改变的 研究已经历了相当长的时间,直至20世纪90年 研究已经历了相当长的时间,直至20世纪90年 20世纪90 代中期,已经认识到心衰发生发展的基础是心 代中期,已经认识到心衰发生发展的基础是心 室重构,心室重构是心衰患者发病率和死亡率 室重构, 的决定因素,而且不一定与病因有关。 的决定因素,而且不一定与病因有关。
胚胎基因再表达： 胚胎基因再表达：收缩蛋白与钙调节的基因改变 MyHc转变 如 α-MyHc 向β-MyHc转变 心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“量”的增加， 心肌细胞肥大不仅仅是收缩蛋白“ 的增加， 更关键的是“ 的变化（胚胎基因再表达） 更关键的是“质”的变化（胚胎基因再表达） 收 缩功能受损、 缩功能受损、寿命缩短
阶段C 阶段C
人群：有基础的结构性心脏病， 人群：有基础的结构性心脏病，既往或 现有心衰症状或体征。 现有心衰症状或体征。 治疗策略：联合用药。 ：（ 治疗策略：联合用药。如：（经典的常 规治疗）利尿剂＋ACEI＋ ß－阻断剂 利尿剂＋ACEI＋ 利尿剂
阶段D 阶段D
人群：难治性终末期心力衰竭需特殊干 人群： 预者。 预者。 治疗策略：控制液体潴留是关键；可考 治疗策略：控制液体潴留是关键； 虑心脏移植、心室辅助装置等。 虑心脏移植、心室辅助装置等。
（5）醛固酮受体拮抗剂
醛固酮有独立于AngⅡ以外的对心肌的不良作 Ⅱ 醛固酮有独立于 可引起低镁、低钾、 激活， 用，可引起低镁、低钾、SNS激活，心肌纤维化。 激活 心肌纤维化。 现有证据表明醛固酮水平持续增高在慢性心衰的病 理生理过程中起着重要作用。 理生理过程中起着重要作用。 已有的两种醛固酮受体拮抗剂安体舒通和依普 利酮治疗慢性心衰研究，例如RALES 和EPHESNS 利酮治疗慢性心衰研究，例如 证明可显著减少死亡率和心衰住院率。 证明可显著减少死亡率和心衰住院率。
ARB 还可能通过加强 还可能通过加强AngⅡ与AT2受体结 Ⅱ 合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应， 合以及通过缓激肽介导来发挥有益效应，近年 来随着ARB临床观察资料的累计， ARB可预防 临床观察资料的累计， 来随着 临床观察资料的累计 可预防 房颤发生， 对糖尿病肾病的影响， 房颤发生， ARB对糖尿病肾病的影响，有效降 对糖尿病肾病的影响 低蛋白尿和发展为终末期肾病的危险， 低蛋白尿和发展为终末期肾病的危险，提高了 它在心衰治疗的地位。
心室重构（心肌细胞＋心肌间质） 心室重构（心肌细胞＋心肌间质） 心肌细胞肥大
◆压力超负荷： 压力超负荷
肌原纤维平行增加， 肌原纤维平行增加，心肌细胞变厚
◆容量超负荷：
向心性心室肥厚
肌原纤维成长列增加， 肌原纤维成长列增加，心肌细胞变长
心室扩张
病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征： 病理性心肌细胞肥大的分子生物学特征：
◆纤维胶原的过度沉积： 纤维胶原的过度沉积：
如心肌梗死的非梗死区 高血压心脏病的肥厚左室和非肥厚右室
◆胶原降解增加： 胶原降解增加：
如梗死区的延展（expansion） 如梗死区的延展（expansion）和扩张型心肌病
临床表现
心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变， 心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变， 可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重， 可引起心脏机械性损伤，室壁应力增加，后负荷过重， 心内膜下灌注不足，心肌耗氧增加， 心内膜下灌注不足，心肌耗氧增加，代偿机制启动障 心肌电－机械不同步。 碍，心肌电－机械不同步。
（二） 心衰药物治疗
（1）ACEI
是治疗心衰的基石， 是治疗心衰的基石，被证明能降低心衰患者 死亡率。 预防研究、 死亡率。SOLVD预防研究、SAVE 和TRACE试 预防研究 试 对于有症状心衰患者， 验，对于有症状心衰患者，ACEI能显著减低死 能显著减低死 亡率、住院率和再梗死率。 亡率、住院率和再梗死率。
（3）利尿剂 利尿剂通过抑制肾小管特定部位钠或氯 的重吸收遏制心衰时的钠储留， 的重吸收遏制心衰时的钠储留，减少静脉回 流和降低前负荷，减轻肺淤血， 流和降低前负荷，减轻肺淤血，提高运动耐 量。 通常用袢利尿剂 噻嗪类利尿剂。 袢利尿剂和 通常用袢利尿剂和噻嗪类利尿剂。
袢利尿剂增加尿钠排泄可达钠过滤负荷的 20～25％，且能加强游离水的清除。相反， ％，且能加强游离水的清除 20～25％，且能加强游离水的清除。相反，作 用于远曲肾小管的噻嗪类利尿剂增加尿钠排泄 分数仅为钠过滤负荷的5 10％， ％，而且有肾功能 分数仅为钠过滤负荷的5～10％，而且有肾功能 中度损害（肌酐清除﹤30ml/min）时就失效。 中度损害（肌酐清除﹤30ml/min）时就失效。 许多对照试验表明， 许多对照试验表明，对所有液体储留的心衰 患者， 患者，利尿剂是任何一种有效治疗策略中不可 缺少的组成部分， 缺少的组成部分，合理使用利尿剂是治疗心衰 取得成功的关键因素之一。 取得成功的关键因素之一。
一、心衰的发病机理
心衰是一种慢性和发展性的过程， 心衰是一种慢性和发展性的过程，促发 心衰的因素有很多， 心衰的因素有很多，在其发展过程中必须有 心功能障碍，心衰发展是连续性过程 连续性过程。 心功能障碍，心衰发展是连续性过程。
初始心肌损伤
心肌梗死 血液动力负荷过重 炎症
继发性介导因素
去甲肾上腺素、 去甲肾上腺素、血管紧张素 机械应激、 机械应激、内皮素 炎症性细胞因子、 炎症性细胞因子、氧化应激
心肌细胞调亡
Narula、 1996年首次证明 年首次证明: Narula、Olivetti 于1996年首次证明:人体终 末期衰竭心脏有心肌细胞调亡 心肌细胞调亡是使心衰从“代偿” 失代偿” 心肌细胞调亡是使心衰从“代偿”向“失代偿” 转折的关键因素
心肌细胞外基质（ECM） 心肌细胞外基质（ECM）的变化
（4）洋地黄制剂
洋地黄抑制心肌细胞膜 Na+/K+-ATP酶，使细胞内 + 酶 使细胞内Na 水平升高，促进Na 交换，细胞内CA 水平提高 水平提高， 水平升高，促进 +－CA2+ 交换，细胞内 2+水平提高， 从而发挥正性肌力作用。 从而发挥正性肌力作用。 抑制副交感传入神经的Na+/K+-ATP酶，恢复心脏压 抑制副交感传入神经的 酶 力感受器敏感性， 力感受器敏感性，使中枢神经系统下达交感神经兴奋性 减弱。此外，肾脏的Na 酶受抑制， 减弱。此外，肾脏的 +/K+-ATP酶受抑制，可减少肾小 酶受抑制 管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移， 管对钠的重吸收，增加钠向远曲小管的转移，导致肾脏 分泌肾素减少。 分泌肾素减少。
心肌重构的特征： 心肌重构的特征：
心肌细胞肥大 心肌细胞凋亡坏死 胚胎基因再表达 心肌细胞外基质的变化
三 心力衰竭治疗决策的演变
（一）心衰的药物治疗历史
（1）50～60年代 纠正血流动力学异常 50～60年代 洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。 洋地黄：增强心肌收缩力，减慢心室率。 利尿剂：减轻水肿。 利尿剂：减轻水肿。 （2）60～70年代 血管扩张剂：降低后负荷 阻断心衰 ）60～70年代 血管扩张剂：降低后负荷→阻断心衰 的正反馈机制→心输出量 降低前负荷→减轻肺淤血 心输出量↑ 的正反馈机制 心输出量 ；降低前负荷 减轻肺淤血
疾病进展
症状 并发症 死亡
心室重塑
心肌细胞肥大 心肌细胞调亡 胚胎基因表达 细胞外基质变
从预防到治疗的全面概念 2007年中国心力衰竭指南 －2007年中国心力衰竭指南 根据心力衰竭发展的过程， 根据心力衰竭发展的过程，从对心力衰竭的 高发危险人群，直至难治性终末期心力衰竭， 高发危险人群，直至难治性终末期心力衰竭，分 四个阶段。 成A、B、C、D四个阶段。 以下4个阶段，提供了从“ 以下4个阶段，提供了从“防”到“治”的全面 概念
心肌损伤
心功能
急性 (适应 适应) 适应
肥大 重塑 调亡
ANS,RASS,ET,AVP TNF氧化应激的激活 氧化应激的激活
ACE, 醛 固 酮 ,β 肾 上 素 ,AT1,ETA,ENF-α 受体的阻断
（二） 心衰药物治疗
（1）改善血流动力学为主的药物： ）改善血流动力学为主的药物： 洋地黄，利尿剂，血管扩张剂， 受体激动剂 受体激动剂， 洋地黄，利尿剂，血管扩张剂， β受体激动剂， 磷酸二酯酶抑制剂。 磷酸二酯酶抑制剂。 （2）以改善神经体液调节为主的药物： ）以改善神经体液调节为主的药物： ACEI ，ARB， β受体阻滞剂， Ald拮抗剂。 受体阻滞剂， 拮抗剂。 ， 受体阻滞剂 拮抗剂
阶段A 阶段A
人群：心力衰竭的高危人群， 人群：心力衰竭的高危人群，但无心脏的 结构异常。 结构异常。 治疗策略：控制危险因素， 治疗策略：控制危险因素，强调心衰是可 以预防的。 降低血压至目标水平。 以 阶段B
人群：已发展成器质性、结构性心脏病， 人群：已发展成器质性、结构性心脏病， 但无心衰症状或体征。 但无心衰症状或体征。 治疗策略：着重延缓和逆转心肌重构。 治疗策略：着重延缓和逆转心肌重构。如 ACEI、 －阻断剂、瓣膜置换等。 ACEI、ß－阻断剂、瓣膜置换等。
（2）β受体阻滞剂
交感神经过度激活
NE
心率 耗氧量
小动脉收缩 小静脉收缩 回心血量 前负荷 外周阻力 后负荷 心肌重塑
心肌内胎儿 基因再表达 (β-肌球蛋白 肌球蛋白) 肌球蛋白 心肌自律性
氧化过程 凋亡
心律失常
以上就是应用β 以上就是应用β受体阻滞剂治疗心衰的 理论基础，已有20多个安慰剂对照随机试验， 20多个安慰剂对照随机试验 理论基础，已有20多个安慰剂对照随机试验， 超过20,000例慢性心衰患者应用β 20,000例慢性心衰患者应用 超过20,000例慢性心衰患者应用β受体阻滞 剂治疗。 剂治疗。
ACEI 有益于慢性心衰的治疗主要通过以下机制：
抑制RAAS ； ① 抑制 作用于激肽酶Ⅱ 抑制缓激肽的降解， ② 作用于激肽酶Ⅱ，抑制缓激肽的降解，提高缓激肽 的水平； 的水平； 阻断血管紧张素（ ）的降解，使其水平增加， ③ 阻断血管紧张素（1-7）的降解，使其水平增加， 从而通过加强刺激血管紧张素（ ）受体， 从而通过加强刺激血管紧张素（1-7）受体，进一步 起到扩张血管及抗增生的作用。 起到扩张血管及抗增生的作用。
（6）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB） 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）
ARB在理论上可阻断经和不经 在理论上可阻断经和不经ACE途径生成的 在理论上可阻断经和不经 途径生成的 AngⅡ和AT1 受体结合，从而阻断或改善因 1 受 受体结合，从而阻断或改善因AT Ⅱ 体过度兴奋导致组多不良作用，如血管收缩、 体过度兴奋导致组多不良作用，如血管收缩、水钠 储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、 储留、心脑血管组织增生、胶原沉积、促进细胞坏 死和调亡等可能在心衰发生发展中起作用的因素， 死和调亡等可能在心衰发生发展中起作用的因素， 在与应用ACEI 的对照研究中，无统计学差异。 的对照研究中，无统计学差异。 在与应用