中药毒理学-大纲-201511.20

中药毒理学

莫雪梅

2015年5月11日

中药现代化受重视

近年关于中药产品毒性报道

•香港卫生署检出一批同仁堂健体五补丸汞含量（重金属在药材富集）超标，两款产品牛黄千金散及小儿至宝丸的朱砂成分含量超标；

•英国检出治疗偏头疼的中药正天丸含乌头草，可能对心脏或者神经系统有毒性；

•汉森制药四磨汤（调理肠胃）被曝出含致癌物槟榔等；

参考书目

•《现代中药毒理学》，夏丽英主编，天津科技翻译出版公司，2005年10月；

•《实用中药毒理学》，苗明三等主编，第二军医大学出版社，2007年3月。

中药毒性

●在本草文献中，毒有四个意义：

（1）一指药物的总称，如《景岳全书》云¡°凡可辟邪安正者，皆可称为毒药¡±；

中药毒性

（2）二指药物的偏性，如明代张景岳认为：¡°药以治病，因毒为能，所谓毒者，因气味之偏也¡±。

药物的偏性：包括性味、归经、升降浮沉及有毒、无毒等的统称。

中药毒性

（3）三指药物作用的强弱不同，《素问¡¤五常政大论》根据药物偏性的大小和作用的强弱，提出¡°大毒治病，十去其六，常毒治病，十去其七，小毒治病，十去其八，无毒治病，十去其九¡±；

中药毒性

（4）四指药物的毒副作用。

以毒攻毒

是药三分毒

中药毒性

●中药毒性的内涵应包括单味药毒性和配伍后的毒性两方面。

有毒、无毒的现代认识

•目前中药品种多达12800多种，见中毒报告的只有100余种。大多数安全。但没有绝对的无毒；

•收录有毒中药材83种，有大毒、有毒、小毒之分。（2010版中国药典）；

•中药和西药一样也有不良反应。

中药毒理学

研究中药对生物体的损害及其毒性作用机理的一门学科。

中药毒理学意义

中药

药效学有效性

毒理学安全性

药学质量可控性

中药现代化：现代药物和中药双重特性研究，让中药具备现代药物必须有的“安全、有效、稳定、可控” ，同时尽可能在一定程度上保持复杂体系的特性。

关于中药毒性的热点问题

“马兜铃”的震撼

“小柴胡汤”事件的反思

“鱼腥草注射液”的风波

“马兜铃”的震撼

⏹1993年比利时学者首先发现多例女性服某中草药减肥胶囊后，出现进行性肾间质纤维化，经调查发现该减肥药中加入了广防己，患者服用后血肌酐于3个月内升高一倍，肾活检显示广泛间质纤维化。

⏹经药物成分分析发现，减肥胶囊中含有马兜铃酸。至1998年在比利时有100人患马兜铃酸肾病。

广防己

•马兜铃科植物广防己的干燥根。

“马兜铃”的震撼

⏹比利时学者报告了服用含有马兜铃酸的中草药致急进性肾功能衰竭，并称这种肾脏损害为“中草药肾病(Chinese Herb Nephropathy, CHN)”。

⏹此后，有关马兜铃酸引起肾脏损害的问题，引起了国内外学者的广泛关注并陆续发表有关研究报告。

“马兜铃”的震撼

●国内学者认为，不宜笼统地将马兜铃类植物引起的肾脏损害称作“中草药肾病”;

●马兜铃酸(aristolochic acid，AA)是引起CHN的一类药物的主要毒性成分之一，故称为“马兜铃酸肾病”(AAN)较为合适;

●目前国外学者也应用了这一病名。

“马兜铃”事件的后果

•在世界范围内，引发对中药毒性及安全性的高度关注！

“马兜铃”的连锁反应

◆2000年，美国食品药品管理局宣布禁售70多种含马兜铃酸的中成药。

◆2000年，欧盟、澳洲等国也禁止含马兜铃的中药材及中成药进口。

◆香港卫生署发言人宣布：将从2004年6月1日起，停止进口和销售含有马兜铃酸的中药材及其制剂。

◆2004年，我国规定只有在十分必要时才能使用含马兜铃酸药材。

“马兜铃”的连锁反应

⏹中药马兜铃是马兜铃科多年生植物马兜铃的成熟果实。

⏹苦、微辛，寒，归肺、大肠经。

⏹清肺化痰，止咳平喘。

⏹用量不宜过大，以免引起呕吐。

“马兜铃”的连锁反应

⏹AA是马兜铃科马兜铃属植物中所含的共同成分，含有或可能含有马兜铃酸的常用中药品种为马兜铃、广防己、关木通、天仙藤、青木香、寻骨风、朱砂莲、细辛等。

“马兜铃”的连锁反应

⏹含马兜铃酸的常见中成药或配方有：

⏹龙胆泻肝丸、耳聋丸、八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤散、甘露消毒丹、排石颗粒、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、苏合丸、辛荑丸、十香返生丸、济生橘核丸、止嗽化痰丸等。

冠心苏合丸

•成分：苏合香、安息香、檀香、香附（酒醋制）、木香、丁香、乳香、八角茴香、朱砂、冰片；•祛风镇痛，通窍除痰。用于中风痰厥，昏迷不省等。

主要差异

•青木香含马兜铃酸；

•木香不含马兜铃酸。

导赤散

•成分: 生地黄，木通，生甘草梢，

竹叶；

•清心利水养阴的中药配方，主治心经火热证。

济生橘核丸

•成分:川楝子, 海带, 橘核, 海藻, 昆布, 桃仁, 延胡索, 肉桂, 厚朴, 木通, 木香, 枳实.

•具有舒肝、温肝经、活血化痰、软坚散结的功效。

“马兜铃”的连锁反应

◆原因是用关木通替代木通；

◆2003年2月28日国家药品监管局发出《关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知》

主要差异

•关木通含马兜铃酸；

•木通不含马兜铃酸。

“小柴胡汤”事件

柴胡

●伞形科植物柴胡或狭叶柴胡的干燥根；

●功能：透表泄热，疏肝解郁，升举阳气。

“小柴胡汤”事件

小柴胡汤出自张仲景《伤寒论》

组方：柴胡、人参、黄芩、大枣、半

夏、生姜、甘草，共七味药

功效：疏畅气机、调和胃肠、和解表里

主治：伤寒少阳证。往来寒热、胸胁

苦满，苔白，脉弦

“小柴胡汤”事件

常用于感冒、慢性肝炎、肝硬化、急慢性胆囊炎、胆结石、急性胰腺炎、胸膜炎、淋巴腺炎、胃炎、胃溃疡等

国内外研究证明，小柴胡汤对肝癌、肺癌、结肠癌等肿瘤，预防其恶性转化具有一定作用“小柴胡汤”曾风靡日本

▲20 世纪70年代初期，日本的津村顺天堂制成了小柴胡汤颗粒制剂。

▲1976年，日本教授通过４年研究，在和汉药研讨会上发表了“津村小柴胡汤颗粒对慢性肝炎有治疗效果”的报告，在日本引起不同凡响。

“小柴胡汤”曾风靡日本

▲此后有21家汉方厂家加入生产开发小柴胡汤行列，对小柴胡汤进行多方面的研究，呈现了空前的小柴胡汤热。

▲20 世纪70-90年代小柴胡汤在日本是使用最多的药物，广泛地应用于治疗慢性肝炎。估计每年服用小柴胡汤者有100万人，消费金额约90亿～130亿日元。

“小柴胡汤”事件

◆1989年12月《日本胸部疾患学会杂志》首次报道了小柴胡汤引起药物性肺炎１例，之后其他报刊也陆续刊登了小柴胡汤引起肝功损伤之类的报道，对间质性肺炎尤为重视。