抗恶性黑色素瘤的分子靶向治疗药物_陈如兵

因此发现更有效的治疗药物尤为重要。 本文关注的是靶向治疗药物在黑色素瘤治疗中的现状。 尽管靶向治疗还
有许多问题有待解决，但它们对于黑色素瘤治疗的发展、改进具有不可忽视的作用，具有良好的应用前景。 本文
通过查阅大量近年来国内外对于黑色素瘤的靶向治疗的 相 关 研究 资 料 ，进 行 分 析 、归 纳 和 总结 ，总 结 了 在 研 并 取
BRAF 抑制剂后出现， 而 MEK 抑制剂的使用可以终 止 MAPK 信 号 的 恢 复 。 一 项 临 床 试 验 分 别 对 三 种 BRAF/MEK 抑 制 剂 联 合 进 行 研 究 ： 达 拉 菲 尼 联 合 Trametinib （Combi -DT）， 威 罗 菲 尼 联 合 Cobimetinib， 以及 Encorafenib 联合 Binimetinib。 三组的Ⅲ期 随 机 研究已经证实前两组 BRAF/MEK 抑制剂的联合效益 高于单药 BRAF 抑制剂， 因此 BRAF/MEK 抑制剂的 联 合 能 应 用 于 靶 向 治 疗 BRAFV600 突 变 的 转 移 性 黑 色 素 [16]。
现了有能直接针对某一分子靶点或者通路上某一步 骤的新型靶向药物，并且其中有一部分能在一些临床 研究中获得可喜的结果，已成为近年黑色素瘤的治疗 希望与研究热点。 1 针对 MAPK 通路的靶向治疗
研究表明， 在黑色素瘤的类型中，MAPK 通路产 生突变的 概率＞80%，MAPK/ERK 途径 主 要 由 RAS→ RAF→MEK→ERK 等蛋白激酶构成，并通过催化下级 蛋白激酶发生， 从而磷酸化使整个信号通路得到激 活，活化的 ERK 能影响细胞周期 MITF 等因子使细胞 生长过度，从而导致正常细胞向肿瘤细胞转化。 一些 研究结果表明， 在黑色素瘤组织中， 即使无 RAS 和 BRAF 基 因 突 变 ，ERK 蛋 白 仍 然 存 在 较 高 的 高 度 活 化[3]。 有资料表明抑制 ERK 蛋白活性可以抑制黑色素 瘤细胞的恶性生长、增殖。 因此，MAPK 通路是当前黑 色素瘤靶向药物研发的热点，尤其是 BRAF 抑制剂和 丝 裂 原 活 化 的 细 胞 外 信 号 调 节 激 酶 （mitogen-activat-
CHINA MODERN MEDICINE Vol. 23 No. 32 November 2016 11
·综 述·
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ed extracellular signal-regulated kinase，MEK）抑制剂。 1.1 BRAF 抑制剂
Flaherty 等[8]在Ⅰ期 临 床 试 验 中 证 实 了 威 罗 菲 尼 对 BRAFV600E 突变的黑色素瘤有一定的活性。 Sosman 等 [9] 在 Ⅱ 期 研 究 （BRIM-2） 中 发 现 132 例 有 53% 的 反应率，中位 6.7 个月和 15.9 个月的中位生存时间无 瘤生存。
Combi-DT 是 BRAF 和 MEK 抑 制 剂 在 临 床 研 究 中测试了的第一个组合，这个组合可以作为Ⅱ期研究 个人用药的参考。 在随机Ⅱ期的部分组合研究中， 它们的响应率有一定改善（76%比 54%，P=0.03），和PFS （中位数 9.4 个月比 5.8 个月，HR 为 0.39，P﹤0.001）。 患 者对于单药 BRAF 抑制剂的抵抗反应率只有 15%[17]。 在Ⅲ期 研 究 验 证 了 Combi-DT 活 性 与 单 药 BRAF 抑 制剂的差异。 第一组（Combi-D）作为安慰剂对照，研 究比较 Combi-DT 和单药达拉菲尼的差异。 这种组合 改进了 PFS（中位数为 11.0 比 8.8 个月，风险比 0.67， P﹤0.001） 和总生存 （中位数为 25.1 个月比 18.7 个 月，风险比 0.75，P=0.011）[18]。 第三种组合，Encorafenib 和 Binimetinib 的组合正处于Ⅱ期研究过程中[19]。 2 针对 c-kit 通路的靶向治疗
恶 性 黑 素 瘤 （malignant melanoma，MM）， 简 称 恶 黑， 为一种高度恶性的皮肤肿瘤， 拥有很高的死亡 率，已经变成人类不可忽视的恶性疾病。 据目前研 究发现，黑色素瘤的发病率增长非常之快，年增长 率 3 % ～ 5 % [1]。 GLOBOCAN 数 据 显 示 2012 年 中 国 黑 色 素 瘤 发病率和死亡率 分别为 0.6/10 万和 0.3/ 10 万[2]。 MM 有众多新 的疗法逐 步出现，特别 是靶疗 法。 近年来，黑色素瘤分子生物学逐步的研究发展，发
新一代的 MEK 抑 制剂 Trametinib 和 Binimetinib 对于 BRAF 突变的黑色 素瘤表现出 了明显的临 床活 性，并且有多个临床试验正在进行。
Trametinib 是 MEK1 和 2 的变构抑制剂， 它能防 止 MEK 依 赖 性 ERK1/2 的 磷 酸 化 ， 并 且 与 BRAF、 RAS 突变细胞系的生长抑制和异种移植模型的肿瘤 消 退 抑 制 有 密 切 关 系 。 研 究 表 明 ，Trametinib 只 对 25%BRAF 抑制剂治疗的黑色素瘤患者具有活性 ，对 于 BRAF 抑制剂不敏感患者没有活性。 Trametinib 对 于非 V600 突变阳性的黑色素瘤患者有一定的活性。 例 如 ，一 些 罕 见 的 突 变 ，包 括 K601E 和 l597q/S/V 突 变，这些 BRAF 突变通常对于达拉菲尼或威罗非尼都 不敏感。 此外， 一些相关报道中也有提及 Trametinib 对 BRAF 融合激酶有活性[13]。
[基 金 项 目 ]国 家 自 然 科 学 青 年 基 金 （81201809）； 浙 江 省 公 益 性技术应用研究计划项目（2015C37125）；浙江省自然科学基 金（LQ12H30005）；浙江省嘉兴市科技计划项目（2012AY10753）；浙 江 省 大 学 生 科 技 创 新 活 动 计 划 （ 新 苗 人 才 计 划 ） 项 目 （2015R417001 ）； 嘉 兴 学 院 重 点 SRT 项 目 （851714068 ； 851715062） [作者简介]陈如兵，男，本科，研究方向：纳米靶向和缓控释 给药系统的研究 ▲通 讯 作 者 ：许 宁 银 ，女 ，本 科 ，研 究 方 向 ：纳 米 靶 向 和 缓 控 释 给药系统的研究
Binimetinib（MEK162）也是 MEK1 和 MEK2 变 构 抑制剂。 它对于 BRAF 和 NRAS 突变的转移性黑色素 瘤有一定活性，并且两个基因型响应率都为 20%[14-15]。 1.3 BRAF 和 MEK 抑制剂联合
BRAF 和 MEK 抑制剂联合的理论基础来源于临 床前研究，MAPK 信号的快速复苏往往是在单独使用
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抗恶性黑色素瘤的分子靶向治疗药物
陈如兵 1 丁宝月 1 吴兆勇 2 宋建琴 1 白海挺 1 许宁银 1▲ 1.嘉兴学院医学院药学系，浙江嘉兴 314001；2.浙江省嘉兴市妇幼保健院药剂科，浙江嘉兴 314001
[摘要]黑 色 素 瘤 是 近 年 受 到广 泛 关 注 的 恶 性 肿 瘤 之一 ，目 前 对 于 转 移 性 恶 性 黑 色 素 瘤 仍 然 缺 少 有 效 的 治 疗 手 段 ，
BRAF 抑制剂对于 一些 非 V600E 突 变 的 黑 色 素 瘤 也 有 一 定 的 活 性 ， 如 V600K 突 变 的 黑 色 素 瘤 和 V600R 突变的黑色素瘤。 Falchook 等[10]在Ⅰ期中发现 达拉菲 尼 对 于 K601E 突 变 黑 色 素 瘤 患 者 没 有 响 应 。 对于 l597R 和 V600-K601>D （单门天冬氨酸 D 替代 V600 和 K601） 突变的黑色素瘤只个别有反应。 Porcelli 等[11]在 临 床 前 研 究 中 表 明 G469A 突 变 对 BRAF 抑制剂治疗有抵制作用，并且 BRAF 抑制剂通常都有 一定的毒性，其中威罗菲尼和达拉菲尼在毒性和安全 性 方 面 差 异 较 大 [12]。 1.2 MEK 抑制剂
CHEN Ru-bing1 DING Bao-yue1 WU Zhao-yong2 SONG Jian-qin1 BAI Hai-ting1 XU Ning-yin1▲ 1.Department of Pharmacy,School of Medicine of Jiaxing University,Jiaxing 314001,China;2.Department of Pharmacy, Maternal and Child Health Care Hospital of Jiaxing City in Zhejiang Province,Jiaxing 314001,China [Abstract]Melanoma is one of the malignant tumors that have highly received recent attention in recent years.In view of the deficiency in effective treatment for metastatic malignant melanoma,it is of great importance to find a more effective drug.This paper focused on the current situation of targeted therapy in the treatment of melanoma.Although the targeted therapy still had many problems to be resolved,its development and improvement in the melanoma treatment should not be ignored and a good application prospect could be expected.Through consultation,analysis and summarization of a large number of relevant domestic and overseas researches on targeted therapies for melanoma in recent years, the targeted therapeutic agents for anti-malignant melanoma that are still under research and achieve some progress as well as their features and existing problems are summed up,which provides ideas and methods to study the targeted treatment for malignant melanoma. [Key words]Malignant melanoma;Targeted therapy;MAPK pathway;c-kit pathway
在过去的 5 年内，涌现出一系列具有临床活性的 药物。 最新出现的为Ⅰ型 BRAF 抑制剂其代表药物有 达拉菲尼、威罗菲尼和 Encorafenib（LGX818）。 Bollag 等 [4]发 现 这 些 新 的 药 物 比 以 往 的 抑 制 剂 更 有 活 性 如 索 拉非尼。 Chapman 等[5-6]表明威罗菲尼和达拉菲尼这两 个药物能提 高对于 BRAFV600E 的突 变 黑 色 素 瘤 的 患 者 生 存 率 。 Dummer 等 [7] 表 明 Encorafenib 在 早期 临床试验也有类似的效果。
得一定进展的抗黑色素瘤的靶向治疗的药物，及其特点、存在的问题，为恶性黑色素瘤的靶向治疗研究提供思路
和方法。
[关键词]恶性黑色素瘤；靶向治疗；MAPK ຫໍສະໝຸດ Baidu路；c-kit 通路
[中图分类号] R739.5
[文献标识码] A
[文章编号] 1674-4721（2016）11（b）-0011-04
Molecular targeted therapeutic agents for anti-malignant melanoma