抗血管生成疗效的评价_新标准还有多远_-李凯

3 1 影 像学征象
新血管生成以及使原有 幼稚血管退缩 , 导致瘤组织 得不到足 够的营养和氧 气发 生代 谢抑制 , 甚 至出现 坏死、 空 洞等。影 像学上也会出 现灌注参数和代谢状况的相应变化。 3 1 1 血流灌注变化 1991 年 Miles 报道了 CT 灌注 成像 , 在对某一器官 静脉注射 对比剂 的同 时将选 定的 层面 进行连 续扫描 , 并获取时间 密度曲线 , 然后 根据该曲 线测量 组织的
【 Abstract】 Antiangiogenic therapy is a new way of treatment for malignant carcinoma. How to continuously evaluate more ac curately the efficacy and predict the prognosis is still one of the most important challenges. Here we review the situation, problems and the possible direction of the development of the evaluation on antiangiogenic therapeutic efficacy. 【 Key Words】 Antiangiogenesis; Tumor; Therapeutic evaluation
由于细胞毒 药物无 选择 性、 毒副作 用较 著 , 化疗显 示出 平台 趋势 , 提高剂量和 延长治疗 均难以 大幅度 提高效 果。 为突破此治 疗 瓶颈 , 高 选 择、 低毒 性 的靶 向药 物 应运 而 生。 其中 , 抗肿瘤新生血 管治疗 取得 了令人 瞩目 的成绩 , 晚 期患 者生存时间明显延长 。但目前 仍面临很多难 题 , 尚 未找到能 准确评估疗其效 的指 标便 是其中 之一。本 文仅 就此问 题及 发展方向作一综述。
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生成的疗效。( 2) 整合素受体 显像 : 整合素 族 ( Integrins) 为 一 族亲异性细胞粘附分子 , 介导细胞 细胞之间及细胞 细胞 外基 质间的相互作用 , 在肿瘤血管 生成中起 重要作用 [ 10] 。 Francis 等 [ 11] 发现组织缺 乏整合素 5 1 或纤连蛋白 时 , 血 管形成 将 受损 , 提示 5 1 阴性表达的组织可能无法通过新生血管 支持 肿瘤发生。RGD( Arg Gly Asp) 肽是精 氨酰 甘氨酰 天冬氨 酸 三肽 结 构, 能 够 与 整 合 素 等
【 摘
要 】 抗血管生成治疗是恶性肿瘤的一种新 兴疗法 , 在 临床应用 中已取 得较好 的疗效 , 但 如何更准 确地动 态评价 肿瘤 ; 疗效评价 文 章编号 : 1009 - 0460( 2011) 10 - 0951 - 05
疗效及预测预后是目 前所面临的难题。本文就抗血管生成疗效评价的现状、 面临的 问题及可能的发展方向作一综述。 【 关键词 】 抗血管生成 ; 中图分类号 : R730 5 文献标识码 : A
临床肿瘤学杂志 2011 年 10 月第 16 卷第 10 期
Chinese Clinical Oncology, Oct. 2011, Vol. 16, No. 10
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抗血管生成疗效的评价: 新标准还有多远?
300060 天津 天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤内科 晶 综述, 李 凯
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天津市肿瘤防治重点实验室 天津市肺癌诊治中心 张翠翠 , 王 审校
的研究也发现 , 在接受化疗联合 VEGFR 抑制
剂治疗的患 者中 24% ( 8 /33) 出现 明确 空洞 ( 空洞 直径 > 病 灶直径的 10% ) , 而单 纯化 疗的 18 例 患者 中无 1 例 出 现空 洞 , 提示空洞可能是 抗血管 生成 治疗 后独特 的影 像学表 现 , 此时 RECIST 标准难以对肿瘤 体积做 出精确 估价 , 似乎 采用 有效肿瘤直径 ( 肿瘤直径 - 空洞直径 ) 更为合理。 3 1 3 分子功能成像 分子影像学 由影像医学 与分子生物 学融 合而形成 , 是在 细胞和分子水平应 用影像学方法对活体 状态 下生物过程进行的 定性和定量研究 , 能探测疾病的相关 分子 异常, 从分子水 平以图像的形式描 绘正常及病变组织的 结构与功能, 代表影像医学的发展方向。同时 , 分子影像学在 动态监测抗血管生成疗 效方面也 显示出了潜 力。 ( 1) PET 或 SPECT 成像 : 可通过两种方式显示肿瘤血管生成 , 其一采用放 射性 示踪剂法测量肿瘤 血管生成引起的生理 和功能变化 , 观 察血流、 血容量、 氧摄取、 毛细血管 通透性和 糖代谢 等与血管 生成有关的参数 ; 其二显示血管生成相关基因表达 , 明确启动 血管生成的特定分子机 制和生物 途径。Wang 等 [ 9] 在研究形 态、 功能及代谢生物因子对评估血管破坏程度作用时发现 , 实 验组肝横纹肌肉瘤大鼠 ( ZD6126 20mg /kg) FDG 基线摄取率较 高 , 治疗后 24h 摄取消失; 对照组 ( 安慰剂 ) 24h 后 摄取率与基 线值无明显差异。治疗 24h 后两组肿瘤体积无明显差异 ( P > 0 05) , 而 48h 后实验 组肿瘤体 积显著 小于对 照组 , 提示肿瘤 体积变化迟于内部代谢状况的变化。肿瘤代谢的变化又与血 管结构及功能的变化相关 , 因此 PET 可能较早观 察到抗血管
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抗血管生成治疗的特点与现有评价的局限
上世纪 90 年代以前 , 根 据肿瘤 最大 直径 与其 垂直 径乘
1 通讯作者, E mail: likai5@ medmail. com. cn
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临床肿瘤学杂志 2011 年 10 月第 16 卷第 10 期
Chinese Clinical Oncology, Oct. 2011, Vol. 16, No. 10
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抗血管生成治疗的诞生与成就
1971 年 , Folkman [ 1] 提出血管 生成 是多因 素调 控的 复杂
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抗血 管生 成治疗 效应 的特 点和 新评 价方法 的 探索
由 于抗血管生成治疗的 主要效应是抑制
过程 , 包括促血管生 成因子 和蛋 白水解 酶的 分泌、 内皮 外基 质降解、 内皮细胞迁 移、 增殖 及血管 分化 成熟等 [ 2] 。实 体瘤 生长多赖于新生 血管供 养 , 抗血 管生 成治疗 具有 抗瘤谱 广、 不易产生耐药等 特点 , 国内、 外 多项 临床试 验均 证实其 能提 高化疗效果、 延长患者生存。
血流速度 ( blood flow, BF) 、 血容 积 ( blood volume, BV) 、 平均 通过时间 ( mean transmit time, MTT) 、 毛细血管通透面积 ( PS) 等 参 数 进 行 图 像 重 组 , 获 得 血 流 灌 注 图 及 血 流 容 积 图。 Fournier 等 [ 5] 在以动态增强造影 CT 评 估抗血 管生成 治疗转 移性肾癌疗效时发现 , 基线参数较高 者可获较好 疗效。患者 接受 1 周期治疗后 BF、 BV 显著下降 , 但仅 BV 的下 降幅度与 对照组有显 著差 异 , 降 低 > 50% 者 较降 低 50% 者 生 存期
[ 8]
用 RGD 4C( 含 4 个 半胱氨酸 RGD 肽衍生物 ) 连接荧 光
基团 研究了其对荷瘤裸 鼠癌细胞和正常细 胞的亲和力 , 发 现 连接异硫氰酸荧光素的 RGD 4C 能靶向 定位于肿瘤细胞和 肿 瘤新生血管内皮细胞表面, 表明 放射性核素标记 RGD 多 肽可 特异 性地标记肿瘤细胞 及肿瘤新生血管内 皮细胞 , 有望为 动 态监测抗血管生成疗效提供新的思路。 3 2 生 物标志物的检测 3 2 1 细胞因子 血管内 皮生 长因子 ( VEGF) 通过 刺激内 皮细胞的增殖 、 增加 微小血 管通 透性 , 促进 血管 生成 和新生 血管网 的 建 立 , 其 表 达 与 微 血 管 密 度 和 血 管 增 殖 密 切 相 关 [ 13] 。理论上讲 , 动态 检测其变 化可 预测 疗效。王 晶等 [ 14] 的研究证实了 应用重组 人血管 内皮 抑制素 治疗 后小 鼠移植 瘤组织 VEGF 表达下 调。但由 于难 以动 态取 材患 者的 肿瘤 组织 , 故难用于临床。 Tamura 等 [ 15] 发现肺癌患者血中 VEGF 水平较健康人 明显升高 , 并与微血 管密度 ( microvascular den sity, MVD ) 显著 相关 , 表明 其 可能 作为 组 织检 测的 替 代指 标。 Calleri 等 [ 16] 发现接受 节拍化 疗 + 贝伐 单抗 治疗 的乳腺 癌患者中疾病进展时间 ( TTP) > 1 年者治疗两个月 后外周血 VEGF A 显著下降 , 病情进展时 又明显 升高 ( P = 0 023) 。但 在 E4599 、 AVAIL 等临床试验中 却发现 外周血 VEGF 水平与 贝伐单抗的疗 效并无相关性 [ 17] 。美 国重组人 血管内 皮抑制 素 ( rh endostatin) Ⅰ 期 临床 试 验肿 瘤标 志 物研 究结 果 也显 示 , 抗血管生成药物治 疗过程 中 VEGF 、 bFGF 等 促血 管生成 因子并无规律 性变化 , 未发现其 变化与 疗效之 间的关 系 [ 18] 。 上述矛盾结果 可能源于 血管生 成动 态平衡 中促 进及 对抗因 子间互相影响 的复杂性 : 此 两类 因子可 达成 短时 间平衡 , 却 随时可能被破 坏 , 继 而达到 新的 平衡 ; 仅依 赖某 一种 因子变 化评价疗效存 在未确定 性 , 应综 合考虑 各因 子变 化 , 或寻找 更直接形成的 指标评估血管生成状态。 3 2 2 循 环 血 管 内 皮 细 胞 ( circulating vascular endothelial 20 世纪 70 年代 , Bouvier 和 Hladovec 发现了这 cells, CECs)
积评价疗效的 WHO 标准 被广泛 应用 , 但随新 诊疗手 段的出 现 , 其误差越来 越明 显。 1999 年 EORTC 、 NCI 和 NCIC 等机 构的专家制 定 了新 的实 体 瘤疗 效 评价 标 准并 于 2000 年颁 布 , 即 RECIST ( response evaluation criteria in solid tumors) 标 准 [ 3] , 二者的局限性却均为依赖体积变化评估 疗效。而抗血 管生成药物作 用于肿瘤 血管 , 多 不能使 肿瘤 迅速 缩小 , 其体 积变化常迟于血供抑制 [ 4] 。因此 , 单靠测量大小评 价不够客 观 , 往往低估疗效。 故越来 越需 要独特 的评 估方法 , 以 尽早 了解肿瘤对抗 血管生成药物的源自文库应 , 从而使患者获益更多。
[ 12]
v 3 高 特 异 性 结 合。 Zitzmann
( OS) 长 ( 20 个月 vs. 13 个月 , P = 0 64) 。对 比剂 动 态 增强 MRI 亦可评估肿瘤内 血流灌注情况 , 评估参数为 K 。一项 索拉非尼的Ⅱ期临 床试验 研究结果 提示 Ktrans 基 线较高 者无 进展生存期 ( PFS) 较长 , 但治疗后 该指标 的变化 对 PFS 无预 测作用 [ 6] 。灌注成像观察肿瘤血流状况对 疗效有提示 作用 , 但仍有待进一步验证 。 3 1 2 肿瘤中空洞 由 于肿 瘤细胞 增生、 内 部血 管压 力增 高等作用可导致血管 结构异常 , 某些区 域血流灌注 低甚至缺 乏 , 肿瘤得不到足 够营 养物质 而坏 死 , 形 成空 洞。抗血 管生 成药物也可抑制肿 瘤内 血管 生成而 致血 供减少。 黄纯等 [ 7] 发现重组人血管内皮 抑制素 + NP 方案治疗的 29 例患者中 5 例在 2 周期治疗后肺部病灶出现空洞 , 而对照组 ( 单用 NP 方 案 ) 的 28 例患者肺部病灶均未出现空洞 , 且其形 态为 3 例薄 壁、 2 例厚壁 , 4 例呈中央型、 1 例偏 心分布 , 与癌 性空洞 报道 不符 , 提示该空洞由治疗所致。 CT 灌注功能成像结果显示 3 例形成空洞的肿瘤 内血 流量及 血管 通透面 积均 处于抑 制状 态。 Crabb 等
The evaluation on antiangiogenic therapeutic efficacy ZHANG Cui cui, WANG Jing, LI Kai. Department of Pulmonary Tumors, Cancer Hospital of Tianjin Medical University, Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy of Tianjin, Tianjin Lung Cancer Center, Tianjin 300060 , China Corresponding author: LI Kai , E mail: likai5@ medmail. com. cn