第八章 基因组进化的分子基础1

修补基因包括UmuC 与UmuD两个基因，基因 产物是聚合酶V的组成亚 基。其中UmuD为无活性 的前体，在RecA蛋白的 协助下发生自我裂解， 形成UmcD’。
组成突变体，优 先掺入dAMP. （依赖SOS的DNA损伤修复机制） 核酸蛋白纤丝
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2、免疫球蛋白基因V片段中突变的引入
免疫球蛋白多样性产生的过程： 1）免疫球蛋白重链和轻链基因的C、D、J、C片段重组连接； 2）重组后还可通过V基因片段的超突变增加多样性；
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3、大肠杆菌的适应性突变（定向突变）
AT G T C TACAG A AT G G C TACAG
AT G C C TACAG
NH 2 H N
（2）
H Deamination
O H N
H
N Cytosine
O
H
N Uracil
O
Deamination of cytosine to uracil.
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n 大多数回复突变都发生在另一位点(靠近原初的突变位点)。 因此，这样的第二次突变并未恢复野生型的碱基序列，只 是其突变表型被抑制了。 n 第二点突变可以发生在同一基因之中，也可以发生在不同 的基因之中，前者称为基因内抑制，后者称为基因间抑制。
放射线 -Biblioteka Baidu-- 产生嘌呤二聚体 诱发突变 碱基类似物:5 BU,2AP 化学诱变剂 碱基修饰物: NA HA 烷化剂
DNA插入剂:吖啶类
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从DNA序列变化看 突变的各种类型
点突变 （碱基替换） 基因突变 移码突变 转换：嘌呤与嘌呤，嘧啶与嘧啶之间 变换，多见 颠换：嘧啶与嘌呤之间变换，少见 插入1-2个碱基 发生移码 丢失1-2个碱基 缺失突变 缺失大片段DNA （十几到几千个碱基）
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8.1.2 突变的机制
1、自发突变 1） DNA复制错误
A
① 碱基错配
AT G T C TATAG
AT G T C TACAG AT G T C TATAG AT G T C TACAG A AT G T C TACAG AT G T C TACAG
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碱基异构式引起DNA复制的错配: 正确配对 错误配对
A(a) A(a) A(i) A(i,anti) G(e,i,anti) T(k) C(i) C(a) G(e) G(k) C(a) G(k) T(k) T(e)
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8.1.6 基因突变的校正——回复突变
回复突变：突变基因再次发生突变又完全地或部分地恢复 为原来的基因型和表现型 。 完全恢复是由于突变的碱基顺序经第二次突变后又变为原 来的碱基顺序，故亦称真正的回复突变。 部分恢复是由于第二次突变发生在另一部位上，其结果是 部分恢复原来的表现型，亦称为第二位点突变。 由于表现型效应被基因组第2位点的突变抑制，所以回 复突变又称抑制突变。
大肠杆菌（乳糖操纵子 发生移码突变） 在只有乳糖的培 养基上培养
恢复野生型
发现正常生长的细胞（乳糖操 纵子发生第二次突变）
引发激烈争论：“环境影响生物的表型”, ”生物对环境作出响应发生程序性突变”
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8.1.5 突变的热点
2）自发的化学变化 ① 脱嘌呤
A
（1）
AT G T C TACAG
AT G T C TACAG AT G T C TACAG AT G G C TACCG
A
② 脱氨基 ③ 氧化损伤
a. T→T－乙二醇 b. G→8-氧-7,8二氢脱氧 鸟嘌呤； c. 8-氧鸟嘌呤(GO) 可和A 错配，导致G→T。
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1. 基因内抑制
1）若第一次突变是由插入或缺失单个核苷酸引起的移码突 变，如果在第一次突变位点附近发生第二次突变(插入或 缺失核苷酸)，便可能使第一次突变位点以后的密码子回 复至正常，而抑制第一次突变。 2）若第一次突变是错义突变，如果在同一基因内发生第二次 突变，便可能使该蛋白的功能部位恢复原来构象，从而恢 复其活性。
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2、突变对多细胞生物的影响
1）多细胞生物的细胞有2种类型： 体细胞－－不参与世代间的遗传事件； 种质细胞－－负责将遗传物质传递给下一代。 2）多细胞突变产生的影响： 体细胞－－仅限其本身、不会影响后代及进化；即使死亡，也 有同类型的体细胞存在；但引起细胞无限增值的突变，会使细胞 分裂失去控制，产生肿瘤。 种质细胞－－当代不会对个体表型产生重要影响，局限于很小 的器官；可以传递给下一代，使子代个体所有细胞都含有从亲代 继承的突变。
A
AT G T C TACAG
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② 误导渗入 碱基异构式引起DNA复制过程的错误---自发突变.
碱基异构式:
A(amino 氨基) G(keto 酮式) T(keto) A(imino 亚氨基) G(enol 烯酮式) T(enol-2’) or T(enol-4’) C(a) G(k) C(i) G(e,i)
A(a,syn) A(i,anti) G(k,syn) G(k,syn) G(e,i,anti) A(a, syn)
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③ 滑序复制
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突变可以发生在基因组中的任一位点。但是在基因 组中，也存在一些位点，这些位点发生突变的几率比随 机分布所估计的要高出许多，可能是预期的10倍或100 倍，这些位点被称为突变的热点（hot spot），发生在 热点上的突变常常是相同的。
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2. 诱发突变
1) 物理射线:紫外线、 X-射线、γ射线、UV等； 2) 化学物质: （1）碱基类似物 A.5-溴尿嘧啶（5-BU） B.氨基嘌呤（2-AP） C.迭氮胸苷（AZT） （3）DNA插入剂 A.原黄素（proflavin） B.吖啶橙（acridine orange） C.溴化乙锭（EB） （2）碱基的修饰剂 A. 亚硝酸（introus acid） B. 羟胺 C. 烷化剂:EMS(乙基甲磺酸)
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3）空间诱变：
（1）宇宙射线：高能重离子(HZE) ——染色体发生畸变 ； （2）弱地磁： （3）大温差： （4）微重力：增加其他诱变因素的敏感性； （5）高真空：同上 其特点： （1）频率高、突变谱广； （2）变异幅度大、稳定快； （3）适于进行单个基因的突变； （4）变异方向及性质不定；
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几个基本概念:
n 中性突变：多肽链中相应位点发生的氨基酸的取代并不影 响蛋白质的功能。 n 沉默突变：蛋白质中相应位点发生了相同氨基酸的取代， 即同义突变。 n 抑制突变：突变的作用还可以通过其它位点的突变而得到 减少或校正。 n 正向突变与回复突变： 正向突变的突变方向是从野生型转向突变型； 回复突变的突变方向是从突变型恢复到野生型。
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8.1.3 突变的效应
突变的效果DNA损伤造成的3种主要后果
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1、突变对基因组的影响 同义突变：没有改变产物氨基酸序列的密码子。 错义突变：碱基序列的改变引起了氨基酸序列的改变（非同义 突变）。 无义突变：碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变为蛋 白合成的终止密码子。 连读突变：与终止突变正好相反，终止密码子变成指令某 一氨基酸的密码子，使翻译继续进行。
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3、突变率与生物的复杂性
1）生物进化的基本动力：突变 如果突变率太高：基因组处于不稳定状态，不利于进化； 现存生物，包括低等生物和高等生物基因组的自发突变率约为 10－9——这是各种因素综合作用的结果； 每个基因都有积累突变的风险，而大多数突变都是有害的，因 此生物含有的基因数越多，发生突变的几率越大，由此判断平均突 变率为生物的复杂性设定了一个上限； 群体遗传学家估计，根据DNA复制的忠实性，哺乳动物含有基 因数不超过60 000。
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SOS 修复机制－－无模板指导的DNA复制
大剂量的紫外线照射，大 量的二聚体产生
UV
SOS系统诱导，错误潜伏的 复制超越二聚体而进行
错误碱基
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8.1.4 超突变和程序性突变
1、SOS修复系统倾向增加突变 超突变：细胞在其基因组中有目的地增加突变率。 SOS修复系统可使细胞在基因组受到破坏时复制DNA。 SOS repair 是一种错误倾向性极强的修复机制是进化中形 成的“丧失某些信息而存活总比死亡好一些”的措施。 （正常状态下，SOS是关闭的）
第八章 基因组进化的分子基础
8.1 突变 8.2 重组 8.3 转座
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8.1 突变
8.1.1突变的类型
从突变产生的因素看
自发突变 化学错误 基因突变 脱嘌呤 脱氨基 氧化损伤 碱基错配 复制错误 DNA 复制跳格
大多数热点是DNA分子中的5－甲基胞嘧啶位点。5－甲 基胞嘧啶是DNA合成后，胞嘧啶被修饰后形成的。 然而，5－甲基胞嘧啶常常发生自发脱氨形成胸腺嘧 啶，导致G-T对的产生，在双链DNA分子中产生了一个错配。 当DNA复制时，在一个子代DNA分子中，A-T对就取代了G-C 对，导致突变的发生。
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3）多细胞生物的突变效应分为2类： 功能丧失：使蛋白质的活性降低或丧失（多为隐性）； 显性导致遗传病，如Marfan综合症，产生异常的结缔组 织蛋白原纤维蛋白； 功能增益：突变提供一种异常蛋白质活性（一般为显性）； 多发生在调控区,如使1个或多个基因在错误的组织中表 达,导致细胞功能紊乱，或控制细胞周期的一个或几个基因的 过量表达,使细胞分裂失控引发癌症。