血管生成拟态及在肝细胞癌中的研究进展
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基质金属蛋白酶１（ｍｅｍｂｒａｎｅ
ｔｙｐｅ ｌ—ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ—
的表达；（窑）Ｔｗｉｓｔｌ通过抑制钙黏蛋白表达，促进血管
上皮钙黏素表达，诱导肝癌细胞重塑形成ＶＭ细胞；
（毫）Ｔｗｉｓｔｌ还可以促进ＭＭＰ－９活性的增加。ＭＭＰ－９与
ｊｏｉｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅａｒｎ Ｄｉｓ，１９９７，５６（９）：５５０－５５７． 收稿日期：２０１０－０３－３０修回日期：２０１０－０６－１５
血管生成拟态及在肝细胞癌中的研究进展
王
丹△（综述）．高
文献标识码：Ａ
青壤（审校）
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）１４－２１４３－０３
（重庆医科大学附属第一医院消化内科。重庆４０００１６） 中图分类号：Ｒ７３０．２
肿瘤的生长和转移有赖于血液供应。经典的血 管生成理论认为：当实体肿瘤直径＞２ ｍｍ时，需诱 导生成新的血管来获取血供，否则肿瘤就会缺血缺 氧发生坏死。但在１９９９年Ｍａｎｉｏｔｉｓ等…首次提出了 一种与经典肿瘤血管生成途径不同，不依赖机体血 管内皮细胞的全新肿瘤微循环模式，即血管生成拟 态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ，ＶＭ）。随后在卵巢癌、炎性
万方数据
・２１４４・
匡堂绽述垫！Ｑ笙Ｚ旦筮！垒鲞筮！璺翅望塑ｉ型墨丝望塾塑！：』尘垫！垒：兰堂：！！。堡垒＝！垒
形成血管样通道的能力。肝癌细胞可以通过ＶＭ获 取血液供应。 ＶＭ有２种形式：管型和矩阵样图案型。管型： 呈管状，像血管，由非上皮细胞围成；矩阵样图案型： 呈环状，包裹肿瘤细胞，内富含层粘连蛋白、Ⅳ胶原、 Ⅵ胶原、纤维连接蛋白、硫酸类肝素蛋白多糖。赵秀 兰等［２１和孟立祥等ｂ１证实了肝癌细胞中存在管型的 ＶＭ。Ｇｕｚｍａｎ等Ｍ１证实了在肝细胞癌中存在矩阵样 图案型的ＶＭ。 ２调节机制 ２．１黑素瘤中ＶＭ的发生机制 ２．１．１基因表达异常及肿瘤细胞本身的重塑性
５７３－５７６．
［２３］陈伟，陈谦学，王军民，等，ＮＦ—ｌｃＢ和ｕＰＡ在人脑胶质瘤中的表 达［Ｊ］。中国临床神经外科杂志，２００７，１２（２）：８３－８５． ［２４］黄涛，符生苗，梁茱，等．鼻咽癌组织中ＵＰＡ及ＵＰＡＲ蛋白的表 达及其临床意义［Ｊ］．Ｉ临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，２００９，２３ （１１）：５１７．５１９、 ｒ２５１ Ｓｅｄｄｉｇｌｌｚｅｄｅｈ Ｍ，Ｓｔｅｉｎｅｃｋ Ｇ，ｈｎｓ∞Ｐ．以ａ／．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕＰＡ
Ｃａｎｅｒ，１９９９，９（１）：６１－６６．
［１６］Ｔｅｃｉｍｅｒ
ｌ ｉｎ
ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｔｓ
ｏｖａｒｉａｎ
Ｃ，Ｄｏｅｒｉｎｇ ＤＬ，Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＬＪ，ｅｔ ａ／．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｙｐｅ
胞，使其能够模拟血管内皮细胞形成。缺氧环境¨４１
可使黑素瘤细胞发生线性程序性死亡（凋亡），为形 成ＶＭ提供空间基础。 ２．２肝细胞肝癌中ＶＭ的发生机制研究Ｔｗｉｓｔｌ细
胞核表达与肝癌中ＶＭ形成相关¨５｜：①Ｔｗｉｓｔｌ可以
调节内皮细胞标志物转录，促迸内皮细胞相关分子
上皮细胞激酶和血管上皮钙黏素共同活化的信 号传递途径，激活磷脂酰肌醇３激酶，从而促进膜型
癌、结肠癌等）中证实了ＶＭ的存在。现就ＶＭ近期
研究及在肝细胞癌中的研究进展予以综述。
１
ＶＭ的结构和特点 Ｍａｎｉｏｔｉｓ等…发现人眼葡萄膜恶性黑素瘤组织
学上并没有丰富的血管，但是很少有中心性坏死。 细胞外基质，过碘酸希夫（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ．Ｓｃｈｉｆｆ，ＰＡＳ）
三维细胞培养免疫组织化学染色、扫描电镜研 究一’证实，肝癌细胞可借助胶原支架生长，形成环 状、网络状结构，说明肝癌细胞具有进行自身变形，
子（Ⅷ因子相关抗原、荆豆素、
Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ（ＶＭ）ｆｒｏｍ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｃ ｉｓ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎ＇ｌｅｌａｎｏｎｌａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ．ｓｕｃｈ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｔｃｉｎｏ－
ａ５
ＣＤ，。、ＣＤ扒血管内皮因子受
体）的免疫组化染色均没发现 内皮细胞。高度恶性的黑素 瘤在三维培养中形成这些管 道，无内皮细胞和成纤维细胞
ｎｍ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｌｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｇｅｎｅ．ＷＥ．ｃａｄｈｅｒｉｎ．ａｎｄ ｔｗｉｓｔｌ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＶＭ ｉ８ ａ ｃｌｉＩｌｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｗｈｏｓｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｍａｙ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ １０９／ｄｉｆｉｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ｉｎｅ－
Ｒｅｖｉｅｗ
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Ｏｎ
染色呈阳性，形成环状或网状 结构，呈实性或中空，部分中 空管道有红细胞。光学显微 镜、透射电子显微镜、内皮因
Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ
Ｍｉｍｉｃｒｙ
ｉｎ
Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ职４ⅣＧ Ｄａｎ．ＧＡＯ
Ｑｉ，ｌｇ．（Ｄｅｐａｒｔ－
ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，妇ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ妇，Ｃｈｏｎｇｑｉｎ９４０００１６，
擒要：近几年，人们先后在黑素瘤、肝细胞癌等恶性肿瘤中发现了血管生成拟态。血管生成拟 态是肿瘤细胞自身形成的，参与肿瘤的微循环。血管生成拟态的调节与基因、血管上皮钙黏素、 Ｔｗｌｓｔｌ细胞核的表达等相关。血管生成拟态是预后不良的标志，预测低分化、高浸润、高转移和低 生存率。因而抗肿瘤治疗时，经典抗血管治疗联合抗血管生成拟态治疗成为必要。 关键词：血管生成拟态；血管生成；肝细胞癌
［２２］
３７２－３８１．
卢兴国，徐根渡，王彩花，等．癌症患者尿激酶型纤溶酶原激活 物及其受体枪测的临床意义［Ｊ］．实用癌症杂志，２００２，１７（５）：
５３０－５３２．
［１７］
Ｙｉｌｄｉｚ ＢＯ，Ｈａｚｎｅｄａｒｏｇｈ ＩＣ，Ｋｉｒａｚｌｉ Ｓ，ｅｔ ａ／．Ｇｌｏｂａｌ ｆｉｂｒｉｏｎｏｌｙｔｉｃ
ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｓ
Ｍａｎｉｏｔ表现出多能性、胚胎样基因表型；肿瘤细胞 体外能够固定、挛缩漂浮的凝胶，重塑细胞外基质。 ２．１．２血管上皮钙黏素的信号传递 血管上皮钙 黏素仅在高度恶性肿瘤中表达，在肿瘤ＶＭ形成中起 中重要作用。研究¨’６ ｏ发现，血管上皮钙黏素是ＶＭ 形成的始动信号，与调节有关。血管上皮钙黏素是 位于细胞间的跨膜黏附蛋白，一方面可以使细胞黏 附松散，促进ＶＭ细胞间黏附，形成ＶＭ以及利于细 胞浸润和转移。另一方面可以促进一系列的分子信 号传递过程：①血管上皮钙黏素促进上皮细胞激酶 重新定位，从而与配体ｅｐｈｒｉｎ．Ａ１结合并磷酸化，激 活磷脂酰肌醇３激酶。②磷酸化的上皮细胞激酶激 活局部黏附激酶，促进ＶＭ形成。③磷酸化的上皮细 胞激酶不能调节血管上皮钙黏素。
ａｎｄ ｕＰＡＲ ｉｓ
ｆ １９］
Ｇｅｒｓｔｅｉｎ ＥＳ，Ｇｒｉｔｓａｅｎｋｏ ＥＶ，ＳｈｃｈｅｒｂａｋＯＶ ＭＥ，ｅｔ ａ／．Ｖａａｃｕｌ８１＂ｅｎ－
ｄｏｔｈｅｈａｌ伊砌ｆａｃｔｏｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ ７２５－７２９．
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
ｃｏｕｒｓｅ
ｏｆ
ｕｒｉｎａｒｙ
Ａ．ｅｔ
ａ／．Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｉｎ
ｓｙｎｏｖｉａｌ
ｔｉｓｓｕｅｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｏｒｍａｌ。ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ
ｆ ２０ １
Ｓｈａｌｉａｔ ＳＦ。Ｒｏｅｈｒｂｏｍ ＣＧ。ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＪＤ，ｅｔ ａ／．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｅ ｓｔａｔｅ［Ｊ］。Ｊ Ｃｈｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ ３８７ｌ－３８７５．
ｄｅｃｒｅａｓｅｄ
ｉｎ
ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ｓｕｇｇｅｓｔｉｎｇ
ａ
Ｍｅｔｎｈ，２００２，８７（８）：
［１８］孟丽，山峰，孙波，等．子宫内膜癌患者血清ｕＰＡ和ＰＡｌ一１的含 量变化及临床意义［Ｊ］．现代妇产科进展，２００７，１６（８）：
ｔａｓｔａｓｉｓ
ａｎｄ
ｓｈｏｒｔ
ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．ｉｔ
ｉ８ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ
ｔｏ
ｃｏｍｂｉｎｅ ｂｏｔｈ
ｃｌａｓｓｉｃ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ＶＭ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ
ｍｉｍｉｃｒｙ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ【Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（４）：３４９－３５５． ［２１］“Ｙ，Ｃｏｚｚｉ ＰＪ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃ・
ｅｒ
Ｔｒｅａｔ Ｒｅｖ，２００７，３３（６）：５２１－５１７．
ｃａｎｃｅＫ［Ｊ］．Ｉｍ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｃａｎｃｅｒ，２０００，１０（５）：
度恶性和低度恶性更容易转移。 染料木黄酮，可能通过下调血管上皮钙黏素，呈 剂量依赖性抑制黑素瘤ＶＭ的形成¨０｜。
２．１．４
水通道蛋白ｌ
有研究表明ｕ１１，水通道蛋
白１在黑素瘤细胞和人微循环内皮细胞中，可以促进 血管生成和ＶＭ形成。水通道蛋白ｌ通过Ｌｉｎ７／Ｂ钙 黏蛋白，增加渗透性，影响细胞外形，诱导纤维型肌 动蛋白组织的重组、极化在胞质膜一侧，影响肌动蛋 白的细胞骨架结构，形成拟血管网。
ｂｌａｄｄｅｒ
ａｎｄ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ
ｉｎ
ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ【Ｊ】．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９９（５）：７２１－７２６． ｒ ２６］
Ｂｕｓｓｏ
Ｎ．Ｐ６ｃｌａｔ
ａｎｄ
ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｖｏｐｒ Ｏｎｋｏｌ，２００３，４９（６）：
Ｖ．Ｓｏ
ＶＭ。肝细胞癌中ＶＭ由肝癌细胞围成，管道内有红 细胞。红细胞被肝癌细胞包围，没有内皮细胞环绕， 管腔内没有崩解的肿瘤细胞和炎性细胞。肝癌细胞 和红细胞间隔ＰＡＳ阳性物质，但是ＰＡＳ阳性物质围 成的基底膜可能并不是ＶＭ的必备条件。
乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、垂体瘤以及消化系
统肿瘤（如肝细胞癌、胆囊癌、恶性食管间质瘤、胃
参与。ｃＤＮＡ微阵列分析发现高度恶性黑素瘤细胞 基因表达发生逆转，表现出多能性、胚胎样基因表 型。提示ＶＭ是由肿瘤细胞自身变形围成，内衬有
ＰＡＳ阳性的细胞外基质，没有血管内皮细胞的参与。
２００６年赵秀兰等［２ ｏ收集肝细胞癌术后标本，采
用了ＰＡＳ与ＣＤ，，双重染色以及ＣＤ，０５、ＣＤ３ｌ、肝细胞 免疫组织化学染色，首先证实了肝细胞肝癌中存在
医堂绫述！Ｑ！！生！旦筮！鱼鲞筮！璺魍丛鲤ｉ型曼丝箜弛！堂：地！垫！Ｑ，！！！：！！：堕！：！兰
ｔｏｔｓ
・２１４３・
ａｎｄ ｉｎｈｉｈｉｔｏｒｓ
ｉｎ
ｏｖａｒｉａｎ
ａｄｅｍｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ
ｗｉｔｈ
ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ
ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ
２．１．５
组织因子通路途径抑制物
体外实验证
明【１２］，组织因子通路途径抑制物ｌ和２的表达在高 度恶性的黑素瘤中多于低度恶性肿瘤，而且ＶＭ中更 显著。组织因子通路途径抑制物１具有抗凝作用， 保持血液在ＶＭ管道内流动；组织因子通路途径抑制 物２协同ＭＴｌ．ＭＭＰ激活ＭＭＰ一２【７１，促进ＶＭ形成。 ２．１．６微环境 细胞外基质的重塑：高度恶性的瘤 细胞能形成ＶＭ，而低度恶性的瘤细胞则不能形成 ＶＭ…。但是高度恶性黑素瘤预处理后的三维培养 基中，低度恶性的黑素瘤也能形成ＶＭ。缺氧：Ｈｅｎ— ｄｒｉｘ等¨纠在裸鼠移植瘤模型中发现，缺氧环境能使 黑素瘤细胞基因型发生改变，成为胚胎样多能干细
ｔｙｐｅ ｌ—ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏ—
的表达；（窑）Ｔｗｉｓｔｌ通过抑制钙黏蛋白表达，促进血管
上皮钙黏素表达，诱导肝癌细胞重塑形成ＶＭ细胞；
（毫）Ｔｗｉｓｔｌ还可以促进ＭＭＰ－９活性的增加。ＭＭＰ－９与
ｊｏｉｎｔｓ［Ｊ］．Ａｎｎ Ｒｈｅａｒｎ Ｄｉｓ，１９９７，５６（９）：５５０－５５７． 收稿日期：２０１０－０３－３０修回日期：２０１０－０６－１５
血管生成拟态及在肝细胞癌中的研究进展
王
丹△（综述）．高
文献标识码：Ａ
青壤（审校）
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）１４－２１４３－０３
（重庆医科大学附属第一医院消化内科。重庆４０００１６） 中图分类号：Ｒ７３０．２
肿瘤的生长和转移有赖于血液供应。经典的血 管生成理论认为：当实体肿瘤直径＞２ ｍｍ时，需诱 导生成新的血管来获取血供，否则肿瘤就会缺血缺 氧发生坏死。但在１９９９年Ｍａｎｉｏｔｉｓ等…首次提出了 一种与经典肿瘤血管生成途径不同，不依赖机体血 管内皮细胞的全新肿瘤微循环模式，即血管生成拟 态（ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ，ＶＭ）。随后在卵巢癌、炎性
万方数据
・２１４４・
匡堂绽述垫！Ｑ笙Ｚ旦筮！垒鲞筮！璺翅望塑ｉ型墨丝望塾塑！：』尘垫！垒：兰堂：！！。堡垒＝！垒
形成血管样通道的能力。肝癌细胞可以通过ＶＭ获 取血液供应。 ＶＭ有２种形式：管型和矩阵样图案型。管型： 呈管状，像血管，由非上皮细胞围成；矩阵样图案型： 呈环状，包裹肿瘤细胞，内富含层粘连蛋白、Ⅳ胶原、 Ⅵ胶原、纤维连接蛋白、硫酸类肝素蛋白多糖。赵秀 兰等［２１和孟立祥等ｂ１证实了肝癌细胞中存在管型的 ＶＭ。Ｇｕｚｍａｎ等Ｍ１证实了在肝细胞癌中存在矩阵样 图案型的ＶＭ。 ２调节机制 ２．１黑素瘤中ＶＭ的发生机制 ２．１．１基因表达异常及肿瘤细胞本身的重塑性
５７３－５７６．
［２３］陈伟，陈谦学，王军民，等，ＮＦ—ｌｃＢ和ｕＰＡ在人脑胶质瘤中的表 达［Ｊ］。中国临床神经外科杂志，２００７，１２（２）：８３－８５． ［２４］黄涛，符生苗，梁茱，等．鼻咽癌组织中ＵＰＡ及ＵＰＡＲ蛋白的表 达及其临床意义［Ｊ］．Ｉ临床耳鼻咽喉头颈外科杂志，２００９，２３ （１１）：５１７．５１９、 ｒ２５１ Ｓｅｄｄｉｇｌｌｚｅｄｅｈ Ｍ，Ｓｔｅｉｎｅｃｋ Ｇ，ｈｎｓ∞Ｐ．以ａ／．Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｕＰＡ
Ｃａｎｅｒ，１９９９，９（１）：６１－６６．
［１６］Ｔｅｃｉｍｅｒ
ｌ ｉｎ
ｕｒｏｋｉｎａｓｅ－ｔｙｐｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ，ｉｔｓ
ｏｖａｒｉａｎ
Ｃ，Ｄｏｅｒｉｎｇ ＤＬ，Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ ＬＪ，ｅｔ ａ／．Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｌｅｖａｎｃｅ ｏｆ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｙｐｅ
胞，使其能够模拟血管内皮细胞形成。缺氧环境¨４１
可使黑素瘤细胞发生线性程序性死亡（凋亡），为形 成ＶＭ提供空间基础。 ２．２肝细胞肝癌中ＶＭ的发生机制研究Ｔｗｉｓｔｌ细
胞核表达与肝癌中ＶＭ形成相关¨５｜：①Ｔｗｉｓｔｌ可以
调节内皮细胞标志物转录，促迸内皮细胞相关分子
上皮细胞激酶和血管上皮钙黏素共同活化的信 号传递途径，激活磷脂酰肌醇３激酶，从而促进膜型
癌、结肠癌等）中证实了ＶＭ的存在。现就ＶＭ近期
研究及在肝细胞癌中的研究进展予以综述。
１
ＶＭ的结构和特点 Ｍａｎｉｏｔｉｓ等…发现人眼葡萄膜恶性黑素瘤组织
学上并没有丰富的血管，但是很少有中心性坏死。 细胞外基质，过碘酸希夫（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ａｃｉｄ．Ｓｃｈｉｆｆ，ＰＡＳ）
三维细胞培养免疫组织化学染色、扫描电镜研 究一’证实，肝癌细胞可借助胶原支架生长，形成环 状、网络状结构，说明肝癌细胞具有进行自身变形，
子（Ⅷ因子相关抗原、荆豆素、
Ｃｈｉｎａ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ ｍｉｍｉｃｒｙ（ＶＭ）ｆｒｏｍ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｔｕｍｏｒ ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｔｕｒｃ ｉｓ ｒｅｃｅｎｔｌｙ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｎ＇ｌｅｌａｎｏｎｌａ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ａ ｖａｒｉｅｔｙ ｏｆ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ．ｓｕｃｈ ｈｅｐａｔｏｅｅｌｌｕｌａｒ ｃａｔｃｉｎｏ－
ａ５
ＣＤ，。、ＣＤ扒血管内皮因子受
体）的免疫组化染色均没发现 内皮细胞。高度恶性的黑素 瘤在三维培养中形成这些管 道，无内皮细胞和成纤维细胞
ｎｍ．Ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｌｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｇｅｎｅ．ＷＥ．ｃａｄｈｅｒｉｎ．ａｎｄ ｔｗｉｓｔｌ ｎｕｃｌｅａｒ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ．ＶＭ ｉ８ ａ ｃｌｉＩｌｉｃａｌ ｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ，ｗｈｏｓｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｍａｙ ｂｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ １０９／ｄｉｆｉｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ，ｉｎｖａｓｉｏｎ，Ｉｎｅ－
Ｒｅｖｉｅｗ
ｍｅｒｉｔ
Ｏｎ
染色呈阳性，形成环状或网状 结构，呈实性或中空，部分中 空管道有红细胞。光学显微 镜、透射电子显微镜、内皮因
Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ
Ｍｉｍｉｃｒｙ
ｉｎ
Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ职４ⅣＧ Ｄａｎ．ＧＡＯ
Ｑｉ，ｌｇ．（Ｄｅｐａｒｔ－
ｏｆＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，妇ＦｉｒｓｔＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＣｈｏｎｇｑｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓ妇，Ｃｈｏｎｇｑｉｎ９４０００１６，
擒要：近几年，人们先后在黑素瘤、肝细胞癌等恶性肿瘤中发现了血管生成拟态。血管生成拟 态是肿瘤细胞自身形成的，参与肿瘤的微循环。血管生成拟态的调节与基因、血管上皮钙黏素、 Ｔｗｌｓｔｌ细胞核的表达等相关。血管生成拟态是预后不良的标志，预测低分化、高浸润、高转移和低 生存率。因而抗肿瘤治疗时，经典抗血管治疗联合抗血管生成拟态治疗成为必要。 关键词：血管生成拟态；血管生成；肝细胞癌
［２２］
３７２－３８１．
卢兴国，徐根渡，王彩花，等．癌症患者尿激酶型纤溶酶原激活 物及其受体枪测的临床意义［Ｊ］．实用癌症杂志，２００２，１７（５）：
５３０－５３２．
［１７］
Ｙｉｌｄｉｚ ＢＯ，Ｈａｚｎｅｄａｒｏｇｈ ＩＣ，Ｋｉｒａｚｌｉ Ｓ，ｅｔ ａ／．Ｇｌｏｂａｌ ｆｉｂｒｉｏｎｏｌｙｔｉｃ
ｃａｐａｃｉｔｙ ｉｓ
Ｍａｎｉｏｔ表现出多能性、胚胎样基因表型；肿瘤细胞 体外能够固定、挛缩漂浮的凝胶，重塑细胞外基质。 ２．１．２血管上皮钙黏素的信号传递 血管上皮钙 黏素仅在高度恶性肿瘤中表达，在肿瘤ＶＭ形成中起 中重要作用。研究¨’６ ｏ发现，血管上皮钙黏素是ＶＭ 形成的始动信号，与调节有关。血管上皮钙黏素是 位于细胞间的跨膜黏附蛋白，一方面可以使细胞黏 附松散，促进ＶＭ细胞间黏附，形成ＶＭ以及利于细 胞浸润和转移。另一方面可以促进一系列的分子信 号传递过程：①血管上皮钙黏素促进上皮细胞激酶 重新定位，从而与配体ｅｐｈｒｉｎ．Ａ１结合并磷酸化，激 活磷脂酰肌醇３激酶。②磷酸化的上皮细胞激酶激 活局部黏附激酶，促进ＶＭ形成。③磷酸化的上皮细 胞激酶不能调节血管上皮钙黏素。
ａｎｄ ｕＰＡＲ ｉｓ
ｆ １９］
Ｇｅｒｓｔｅｉｎ ＥＳ，Ｇｒｉｔｓａｅｎｋｏ ＥＶ，ＳｈｃｈｅｒｂａｋＯＶ ＭＥ，ｅｔ ａ／．Ｖａａｃｕｌ８１＂ｅｎ－
ｄｏｔｈｅｈａｌ伊砌ｆａｃｔｏｒ
ｃａｒｃｉｎｏｍａ ７２５－７２９．
ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｔｈｅ
ｃｌｉｎｉｃａｌ
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ｕｒｉｎａｒｙ
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ａ／．Ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
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ｔｉｓｓｕｅｓ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｎｏｒｍａｌ。ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ，ａｎｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ
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Ｓｈａｌｉａｔ ＳＦ。Ｒｏｅｈｒｂｏｍ ＣＧ。ＭｃＣｏｎｎｅｌｌ ＪＤ，ｅｔ ａ／．Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｃｉｒｃｕｌａｔｉｎｇ ｌｅｖｅｌｓｏｆ ｔｈｅ ｕｒｏｋｉｎａｓｅ ｓｙｓｔｅｍ ｏｆ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ
ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｏｖａｒｙ ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｏｔｉｅ ｓｔａｔｅ［Ｊ］。Ｊ Ｃｈｎ Ｅｎｄｏｅｒｉｎｏｌ ３８７ｌ－３８７５．
ｄｅｃｒｅａｓｅｄ
ｉｎ
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ｔａｓｔａｓｉｓ
ａｎｄ
ｓｈｏｒｔ
ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅ．ｉｔ
ｉ８ ｎｅｃｅｓｓａｒｙ
ｔｏ
ｃｏｍｂｉｎｅ ｂｏｔｈ
ｃｌａｓｓｉｃ
ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ＶＭ．
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：Ｖａｓｃｕｌｏｇｅｎｉｃ
ｍｉｍｉｃｒｙ；Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ；Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ
ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ【Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ，２００７，２５（４）：３４９－３５５． ［２１］“Ｙ，Ｃｏｚｚｉ ＰＪ．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｕＰＡ／ｕＰＡＲ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．Ｃａｎｃ・
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度恶性和低度恶性更容易转移。 染料木黄酮，可能通过下调血管上皮钙黏素，呈 剂量依赖性抑制黑素瘤ＶＭ的形成¨０｜。
２．１．４
水通道蛋白ｌ
有研究表明ｕ１１，水通道蛋
白１在黑素瘤细胞和人微循环内皮细胞中，可以促进 血管生成和ＶＭ形成。水通道蛋白ｌ通过Ｌｉｎ７／Ｂ钙 黏蛋白，增加渗透性，影响细胞外形，诱导纤维型肌 动蛋白组织的重组、极化在胞质膜一侧，影响肌动蛋 白的细胞骨架结构，形成拟血管网。
ｂｌａｄｄｅｒ
ａｎｄ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ
ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ
ｉｎ
ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ
ｎｅｏｐｌａｓｍｓ【Ｊ】．Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ，２００２，９９（５）：７２１－７２６． ｒ ２６］
Ｂｕｓｓｏ
Ｎ．Ｐ６ｃｌａｔ
ａｎｄ
ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ［Ｊ］．Ｖｏｐｒ Ｏｎｋｏｌ，２００３，４９（６）：
Ｖ．Ｓｏ
ＶＭ。肝细胞癌中ＶＭ由肝癌细胞围成，管道内有红 细胞。红细胞被肝癌细胞包围，没有内皮细胞环绕， 管腔内没有崩解的肿瘤细胞和炎性细胞。肝癌细胞 和红细胞间隔ＰＡＳ阳性物质，但是ＰＡＳ阳性物质围 成的基底膜可能并不是ＶＭ的必备条件。
乳腺癌、前列腺癌、骨肉瘤、肺癌、垂体瘤以及消化系
统肿瘤（如肝细胞癌、胆囊癌、恶性食管间质瘤、胃
参与。ｃＤＮＡ微阵列分析发现高度恶性黑素瘤细胞 基因表达发生逆转，表现出多能性、胚胎样基因表 型。提示ＶＭ是由肿瘤细胞自身变形围成，内衬有
ＰＡＳ阳性的细胞外基质，没有血管内皮细胞的参与。
２００６年赵秀兰等［２ ｏ收集肝细胞癌术后标本，采
用了ＰＡＳ与ＣＤ，，双重染色以及ＣＤ，０５、ＣＤ３ｌ、肝细胞 免疫组织化学染色，首先证实了肝细胞肝癌中存在
医堂绫述！Ｑ！！生！旦筮！鱼鲞筮！璺魍丛鲤ｉ型曼丝箜弛！堂：地！垫！Ｑ，！！！：！！：堕！：！兰
ｔｏｔｓ
・２１４３・
ａｎｄ ｉｎｈｉｈｉｔｏｒｓ
ｉｎ
ｏｖａｒｉａｎ
ａｄｅｍｎｃａｒｃｉｎｏｍａｓ［Ｊ］．Ｉｎｔ Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ
ｗｉｔｈ
ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆｐｒｏｓｔａｔｅ
ｃａｎｃｅｒ
ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ，ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ
２．１．５
组织因子通路途径抑制物
体外实验证
明【１２］，组织因子通路途径抑制物ｌ和２的表达在高 度恶性的黑素瘤中多于低度恶性肿瘤，而且ＶＭ中更 显著。组织因子通路途径抑制物１具有抗凝作用， 保持血液在ＶＭ管道内流动；组织因子通路途径抑制 物２协同ＭＴｌ．ＭＭＰ激活ＭＭＰ一２【７１，促进ＶＭ形成。 ２．１．６微环境 细胞外基质的重塑：高度恶性的瘤 细胞能形成ＶＭ，而低度恶性的瘤细胞则不能形成 ＶＭ…。但是高度恶性黑素瘤预处理后的三维培养 基中，低度恶性的黑素瘤也能形成ＶＭ。缺氧：Ｈｅｎ— ｄｒｉｘ等¨纠在裸鼠移植瘤模型中发现，缺氧环境能使 黑素瘤细胞基因型发生改变，成为胚胎样多能干细