国际抗癫痫联盟癫痫治疗指南

国际抗癫痫联盟癫痫治疗指南：各种癫痫类型和癫痫综合征
起始单药治疗所用抗癫痫药物的疗效和效益的循证分析
摘要：目的：评估各种药物对新诊断和未治疗的癫痫患者的长期疗效。

方法：由十人组成的国际抗癫痫联盟（ILAE）治疗策略委员会，包括成人和儿童癫痫学家、临床药理学家、临床实验学家以及一名统计学家对MEDLINE、current contents和Cochrane library三个数据库1940年到2005年7月的所有文献进行系统回顾。

根据预先规定的标准（4级）对不同的癫痫类型（不同年龄组）和两个癫痫综合征的文章进行证据强度评判，I级证据为双盲随机对照（RCT）设计，处理时间≥48周，没有强迫退出标准，≥24周的癫痫控制率(疗效).或者≥48周的长期效果（效益），与足够的对照组相比，具有≥80%检验效力，能够发现≤20%的相对差异，进行了适当的统计学分析。

II级证据的处理时间为24周到47周，或只能发现21%-30%的相对差异的非劣性分析，并符合其它I级证据的标准。

III级证据包括其它的随机双盲和开放实验，IV级证据包括其它形式的证据（如专家意见、个案报道）。

根据临床实验证据的强弱判断推荐的强度。

结果：总共对50个RCT研究和数个meta分析进行了分析，只有4个RCT达到了I级证据，2个达到II级证据，其余为III级证据。

三种癫痫类型的起始单药治疗具有A级或B级水平的疗效/效益证据：成人部分性发作（A级证据：卡马西平和苯妥英；B级证据：丙戊酸），儿童部分性发作（A级证据：奥卡西平，无B级证据），老年人部分性发作（A级证据：加巴喷丁，无B级证据）。

一种成人癫痫类型（成人全面强直-阵挛发作），两种儿童癫痫类型（全面强直阵挛发作和失神发作），两种癫痫综合征（具有中央颞部棘波的良性儿童癫痫和青少年肌阵挛性癫痫）没有起始单药治疗疗效/效益的A级和B级证据。

结论：本循证指南指南主要探讨初次诊断和未经治疗的癫痫患者使用AEDs单药治疗的疗效/效益。

没有严格深入地进行药物副作用分析，所以并非最佳推荐起始单药治疗指南。

特别注意的是缺乏设计合理的全面性发作和儿童癫痫发作的RCT证据。

大部分现存的RCT研究具有明显的方法学问题，限制了它们在本指南的相关临床问题中的应用。

需要进一步设计进行多中心、多国家的相关RCT研究来回答本指南中突出的问题。

对新诊断的以及未经治疗的癫痫患者选择药物应该考虑到每种AED疗效/效益证据的强度，并应考虑到各种AED的安全性和耐受性、药代动力学特征、分子构象和价格。

当为一个患者选用AED的时候，临床医生和患者应该靠虑到所有的问题，而不仅仅考虑疗效和效益。

关键词：疗效-效益-抗癫痫药物药物-指南-癫痫治疗
研究背景
自从150年前开始应用溴化物治疗癫痫以来，抗癫痫药物是绝大多数癫痫患者的首选治疗。

临床医生通常根据当时的癫痫分类标准对患者的癫痫发作进行分类，然后根据癫痫类型来选用AED。

不幸的是，在这150年中，只进行了少量科学的AED疗效、安全性和耐受性评估。

大部分现在常用的AED（如PB 和PTH）并没有经过任何随机临床实验就广泛应用于临床。

上世纪60年代和70年代进行的CBZ和VPA 临床发展实验揭开了正式AED疗效和耐受性评估的序幕。

近15年来临床医生有了更多的AED能够选责，并掌握了大量药物疗效和耐受性的RCT证据。

在1998年，国际抗癫痫联盟开始整理癫痫治疗循证指南来帮助全世界的临床医生治疗癫痫。

为了防止重复劳动，ILAE委员会首先回顾了62个ILAE成员和各个国家的癫痫治疗指南。

专家委员会复习了1999年2月以前收到的指南，并再一次查找各个国家的现存指南。

到2000年初，30个成员回应了委员会的要求，但是只有11个国家有国家指南。

因为这么少的国家有指南，所以专门委员会决定制定癫痫药物治疗指南，并使用美国药品协会指南的定义：指南是系统化的陈述，以帮助临床医生和患者在特定的临床条件下选用合适的医疗保健措施[1]。

本指南的目的和名词的定义
因为起始单药治疗选用的药物会影响所有的癫痫患者，所以最初专家委员会认为本指南应旨在为以下问题提供循证医学的解答：对于初次诊断癫痫和未治疗的癫痫患者，哪种药物作为起始单药治疗的证据最强？第一步的工作是明确影响患者对抗癫痫药物反应的各个方面（表1）。

结果发现表1中的问题只有一项（癫痫发作和癫痫综合征特异的疗效/效益）能够进行循证分析。

因为只有很少的AED经过了详细的副作用研究，所以不可能对AED的副作用（包括剂量依赖性副作用和特异性反应、慢性毒性作用、致畸性和致癌性）进行深入的循证分析。

某种AED没有副作用的证据和没有副作用并不是一个概念。

同样无法对其它AEDs的其它方面，如不同的药代动力学进行循证比较。

既然不能对AED选择的所有方面进行严格的分析，专家委员会认为本指南最主要的目的应该是解决以下问题：对新诊断的或者未治疗的癫痫患者，开始使用哪种AED长时间疗效和效益的证据最强？
对这个问题，需要对许多名词进行定义。

“患者”包括成人、儿童和老年人。

根据临床实验入选年龄，16岁以下、16岁以上、60岁以上、2岁-85岁分别称为儿童、成人、老人和混合研究。

“新诊断的或者未治疗的癫痫”包括癫痫发作很多年，但是没有诊断、没有意识到患有癫痫、拒绝治疗或者不能支付治疗费用的患者。

因为癫痫是一种异质性疾病，本指南主要研究的问题是不同的癫痫发作和不同的癫痫综合征，其分类标准为1981年ILAE癫痫发作分类标准[2]和1989年修订的癫痫和癫痫综合征分类标准[3]。

“长时间”指治疗时间≥48周，“疗效”指药物控制癫痫发作的能力，“耐受性”包括副作用的发生率、严重程度和对患者的影响[4, 5]。

“效益”包括AED的疗效和耐受性，通过长期效果来反应[4]。

“起始
治疗”指开始使用的第一种AED，“单药治疗”指仅使用一种AED。

主要的参考数据来源于原创研究、系统回顾、书籍、AED说明书、公众和制药公司提供的信息。

本指南旨在帮助全世界的临床医生了解现存的AED选择的相关证据，并应用于临床实践。

本指南适用于临床医师、医院、健康提供者和健康读物作者以及ILAE的各个成员。

在使用本指南时应该根据社会经济状况进行调整，并形成有指导意义的修正指南，以促进癫痫患者的康复。

本指南的涵盖范围
本指南涵盖了初次诊断的或者未治疗的癫痫患者选用AED的疗效和效益的所有证据。

在复习各个临床研究时，很明显也有一些“起始治疗”的患者以前在各个阶段已经经过了早期治疗，这些研究并没有排除在外。

以下问题并不在本指南中进行讨论：何时开始AED治疗、何时终止AED治疗、如何调整AED剂量、癫痫和癫痫持续状态的紧急处理、AED联合用药的疗效、各种诊断实验的作用（如心电图、CT、MRI等）、癫痫外科手术的作用、神经刺激、癫痫患者生酮氨基酸饮食的作用，以及新生儿惊厥和West 综合症。

因为各国AED价格不同，所以本指南没有对成本效益研究以及相关的经济问题进行分析。

但是必须注意到，特别是在不发达国家中，药物价格和药物供应是患者选药的重要因素。

同时也不能认为本指南包括了所有的治疗方法而排除其它的疗法。

治疗方案的选择最终取决于患者对药物的疗效反应和临床医生能够获得的药物的所有临床数据。

证据分析过程
概述：本指南的证据分析部分综合了以下机构使用的指南撰写方法：健康保健研究和质量管理局（/）、苏格兰地区指南协作网（/）、美国心脏病学学会/美国心脏学会（/manual/）、Cochrane系统评价资料库（ or ）、美国神经病学会（）和国家健康暨医疗研究评议会（.au/nhmrc/publications/pdf/cp65.pdf）。

文献复习过程
首先在MEDLINE和current contents数据库中检索相关文献，所检索的文献为发表于2005年7月4日之前的RCT研究、meta分析或系统回顾，包括癫痫和单药治疗两个关键词以及以下36个关键词中的至少一个：ACZ、barbexaclone、beclamide、carbamazepine、CLB、CZP、CLP、DZP、ESM、ETH、FBM、GBP、LTG、LEV、LZP、MPH、MPB、MSM、NTZ、OXC、PAC、PTR、PB、PSM、PHT、PGB、PTM、PTO、STM、TGB、TPM、BPA、BGB、ZNS和4-氨基-3-羟基丁酸。

如果某种癫痫发作或癫痫综合征没有找到RCT研究、meta分析或系统回顾的文献，就进行下一轮搜索，查找非RCT实验、个案
报道、专家意见文献，检索包括所有语言的文献，不设置性别和年龄的限制，但是只限于人类研究。

另外进行了四步来查找可能的相关文献，手动查找主要的神经病学和药物学期刊，以查找直到2005年7月的文献。

每年指南修订时都搜索cochrane library关于癫痫随机对照研究的资料（上一次是在2005年7月），对所有相关meta分析和被引文献进行分析，并对这些文献的参考文献进行分析，以免遗漏。

并对各个抗癫痫药物的说明书进行整理以查找更多的RCT证据。

如果不能找到相关RCT证据的详细情况，就进一步要求制药公司提供所有相关的数据（如说明书中提到的RCT结果），另外也包括了专家委员会所知的未发表和正在发表的相关临床实验结果。

文献归类和数据提取
首先把收集到的研究结果根据癫痫类型或癫痫综合征类型进行分类（ILAE分类标准），如果可能的话再根据年龄细分。

儿童指小于6岁，成人指16岁或以上，老年人之60岁或以上。

分类如下：(a)部分性癫痫发作（成人、儿童或老年人），(b)全面性发作（成人和儿童），(c)特发性局灶性癫痫（如伴有中央颞部棘波的良性儿童癫痫），(d)特发性泛化性癫痫（如青少年肌阵挛性癫痫）。

对所检索到的相关研究提取相关的数据，包括而不局限于以下方面：研究题目、作者、期刊引用情况、患者以前的抗癫痫治疗（如未治疗、正在治疗、以前治疗过但是已经停用AED）、是否为盲法设计（开放的或是双盲的）、患者用药情况（平行组或交叉设计）、统计效力分析和样本量计算方法、随机化过程、计划和实际纳入的患者年龄、癫痫类型或癫痫综合征类型、样本量（再根据癫痫类型、AED和年龄细分）、AED剂量（起始剂量、目标剂量、平均剂量）、调整剂量/维持时间/随访时间（疗效/效益/长期效果）。

文献分析的主要标准
所有的AED研究经过以下五个标准进行认定：
1. 第一，要求所有的研究提供足够的有关疗效和效益的参数。

效益指标指处理时间≥48周的长期效果，疗效指标指处理24周时的癫痫控制情况。

考虑到需要评价AED的长期疗效，而且某些实验研究的是发作不频繁的癫痫（如6个月中只有2次发作），所以专家委员会认为小于24周的癫痫控制率没有临床意义。

专家委员会注意到这种时限设定对某些定时退出设计的实验不利，特别是那些患者发作一到两次癫痫就退出的实验。

后者在制定本指南也是有用的，因为药物之间的比较和治疗失败的标准与药物使用模式关系不大。

2. 第二个标准涉及到药物治疗的最短时间。

必须有足够的治疗时间来观察药物对所研究的癫痫类型或癫痫综合征的作用。

治疗的时限设定为≥48周，才有足够的时间进行剂量调整和药物长期作用评估，因为大多数癫痫类型需要持续用药数年。

3. 第三个标准要求各个实验研究必须减少纳入和评估偏差，根据是否是使用盲法以及是否对各组处理前的基础状况描述来决定是否达到了偏差最小化[6]。

最好随机化分组过程的细节都要进行偏差分析，因为随机化过程的偏差会影响治疗效果的评估[7]。

但是大部分的研究都没有随机化分组的详细信息，如果一个研究没有使用盲法，或者没有描述治疗前各组的基础状况，就认为没有达到偏差最小的标准。

专家委员会认识到这个标准对非双盲设计的研究不利，但是癫痫发作报告和持续时间都不是客观指标（如死亡），所以需要进行盲法设计和评估[8]。

专家委员会同时认识到非盲法的设计操作比较简单，可能较盲法设计纳入的人群更多，这可能能够抵销因非盲法设计引起的精确度下降，增加研究的外部效力（适用性）。

4. 第四个标准设计到研究能够发现结果差异的能力。

对起始单药治疗实验，1998年的ILAE抗癫痫药物指南认定至少20%的差异具有临床意义。

经过更广泛的讨论，同意认定治疗结果（疗效或效益）和标准对照药物（在实验设计中定义）相比差别大于20%为有临床意义。

例如，对照组无癫痫发生的比例为50%，而药物组为40%或大于60%（50%±0.2×50%）就认为有临床意义。

根据以下两条标准判断一个研究是否能够发现差异：(a)实验发现了两组之间的疗效或效益差别，(b)实际样本量（年龄和癫痫类型亚组）足够大，能够发现≤20%的相对差异，检验效力为80%，I类错误≤0.05，非劣性实验研究，使用合适的标准对照药物(后面讨论)。

这种情况仅适用于未能发现差异的优效性试验以及非劣性/等效性试验。

某种癫痫类型/年龄组可接受的标准对照药物指至少在一个实验中某种药物的疗效优于另一种药物、另一种剂量的相同药物、另一种给药方法或者安慰剂，临床实验应符合表2中的所有标准。

如果没有药物符合这一标准，那么可接受的标准对照药物指一个实验中某种药物的疗效优于另一种药物、另一种剂量的相同药物、另一种给药方法或者安慰剂，临床实验除了最少处理/坚持服药/癫痫控制时间界定外，符合表2所列的所有条件。

专家委员会对可接受的标准对照药物进行界定，以减少试验中使用的标准对照药物可能没有足够的疗效/效益证据，以致得出标准对照药物和非劣性处理无效的结论的可能。

专家委员会同时认识到符合非劣性标准相对于一种可接受的标准对照药物并不能排除这种可能：两个比较的治疗方法都无效。

然而共识认为如果符合表2条件的实验中发现的非劣性结果可以被接受为疗效/效益的证据。

对在研究终点没有发现差异所有RCT实验进行可检测非劣性边界（DNIB）分析。

使用非劣性实验研究而非优越性研究进行分析。

证据充足的标准对照药物组（如CBZ）定义为应答率50%。

无效假设为研究的治疗方法应答率较低，否则就认为研究的治疗方法的应答率不劣于对照组，检验效力为80%，I 类错误≤0.05。

使用实际样本大小相对于50%的应答率来评价研究的DNIB，例如，1999年进行的一项研究比较了CBZ治疗226名新诊断的成人部分性发作疗效和VGB治疗220名新诊断的成人部分性发作，这个研究
具有足够的研本量，能够在非劣性相对边界为24%的情况下确定VGB疗效不劣于CBZ[9]。

也就是说，假定CBZ的实际应答率为50%，本实验具有足够的样本量，能够在大于80%的检验效力下确定VGB的应答率不低于38%[0.5×(1-0.24)]。

假定对照的应答率为50%，并使之尽量接近大部分的癫痫类型的应答率，可得出最大的非劣性边界（即最差情况演示）。

敏感性分析提示，如果CBZ应答率在40%-60%之间，本研究中的非劣性边界就会变为≤23%。

但是对样本量较小的研究来说，敏感性分析提示如果应答率为40%-60%，可检测非劣性边界没有差异。

样本量根据Chan设计的公式进行计算，用StatXact 6.0版进行分析，认定使用的检验统计量为计量检验。

在研究多种药物的实验中，对所有的配对的效力进行计算。

得出的可检验水平是实验中进行的所有比较中最小的非劣性水平。

对实验中包括成人和儿童的研究，计算每一组的最大效力情况（即）。

因此所有的研究都是根据能够检测的最小DNIB进行分析，考虑到了实验中的各种情况（样本量、进行比较的各种处理、不同人群比较）
5. 第五个标准要求文章中进行了恰当的统计分析，或者列出了足够的数据由专家委员会进行分析。

年龄特异性癫痫类型或癫痫综合征分类单独进行分析。

如果一个研究中纳入了不同的癫痫/癫痫综合征/年龄组，就把各组数据进行单独分析，所以对混合组进行的分析被认为是独立的，分别满足于恰当统计分析的条件。

Meta分析的评估标准与单个的RCT相同。

相关研究分级
所有的可能相关的研究根据美国卫生保健政策研究委员会[12]和美国神经病学会[13]分级系统（表3）进行证据分级。

用这种方法对研究结果进行分级时集中注意到研究的某些特点而可能忽视了其它的特点。

是用本方法进行评价疗效和效益见图1。

证据分级
证据的水平分级使用的标准为修订的美国卫生保健政策研究委员会[12]和美国神经病学会[13]分级系统，六个水平级别标为A到F，表4中列出了证据水平和临床实验证据分级的关系。

A到D级为根据临床实验评估进行定义，A级证据的AED推荐强度最大，然后依次为B、C、D级。

对某种AED，E级症据表示现在还没有它作为某种癫痫/癫痫综合征起始单药治疗的RCT证据，F级表示已发表的文献说明该药无效或者能够加重癫痫发作。

作为起始单药治疗的推荐
对某种痫性发作/癫痫类型AED疗效和效益的循证医学推荐分为5级，如果某种痫性发作/癫痫类型
没有AED达到前两级的标准，那么就标明“目前尚无一线单药治疗选择”。

因为许多药物特异性因素影响到起始单药治疗的的药物选择，使用本方法制定的每种一线抗癫痫药物在使用时必须考虑到其它方面的情况，如表1中列出的药物因素、患者因素、国家条件因素，这些因素都会影响到AED的选择（如副作用、药代动力学）。

本方法潜在的局限性
1.制定指南时强调双盲、观察较长时间、没有强制退出标准，强调(a)双盲设计优于开放设计(b)长时间
研究优于短时间研究(c)没有强迫退出标准的研究优于有强迫退出标准的研究，这种方法可能低估了某些重要的证据，如某些实验研究没有达到该指南的I级或II证据水平。

专家委员会认为这种界定方法能够更好的回答本指南最主要的问题：对初次诊断或未经治疗的癫痫患者，使用何种AED作为起始单药治疗的证据最强？
2.制定指南是可能低估了具有市场目的RCT证据。

因为市场驱动的实验可能掺入了方法学偏倚（如纳
入标准、剂量选择、服药间隔、调药频率、实验结构、观察终点），以得出有利于实验赞助者的结果。

而且，这些研究中的起始和维持剂量、调药频率和结果（如距第一次癫痫发作的时间）经常与常规的临床疗法不同，所以这些结果可能不能照搬到临床工作中。

3.指南主要依赖出版的综合数据，而不能得到每个个体出现相关事件的时间进行分析。

4.本指南没有用可信区间进行疗效评估，因为大部分的研究都没有使用可信区间分析。

5.本指南将所有的“阴性结果”的实验都认为是非劣性研究，而有些是研究最初目的是进行优越性研究。

统计时使用的数据为实际完成实验的人数，但是有些研究中没有这方面的信息，只能对目标人数进行分析，这就忽略了随访人群，可能高估了实验的效力。

6.某些临床实验纳入了所有的癫痫类型和癫痫人群，但是并没有公布每个亚组的情况，缺乏亚组数据
和分析可能导致选择偏倚。

7.某些癫痫类型或癫痫综合征没有或只有很少的RCT证据，特别是特发性泛化性性发作和儿童的许多
癫痫类型。

对这些癫痫类型就没有足够的证据确定哪种AED为一线起始单药治疗药物。

结果
文献和meta分析认定
查找可能相关的研究和系统回顾的第一步是通过以下四个检索策略检索MEDLINE数据库：1．Search Epilepsy AND monotherapy AND (acetazolamide OR adrenocorticotropic hormone OR barbexaclone OR beclamide OR carbamazepine OR clobazam OR clonazepam OR clorazepate OR diazepam OR ethosuximide OR ethotoin OR felba mate OR gabapentin OR lamotrigine OR levetiracetam
OR lorazepam OR mephenytoin OR mephobarbital OR methsuximide OR nitrazepam OR oxcarbazepine OR phenacemide OR pheneturide OR Phenobarbital OR phensuximide OR phenytoin OR pregabalin OR primidone OR progabide OR sulthiame OR tiagabine OR topiramate OR valproicacid OR vigabatrin OR zonisamide OR 4-amino-3-hydroxybutyric acid). Field: All Fields. 限制：随机对照研究，人类。

共检索到3770个研究。

2．Search “Epilepsy/drug therapy”(MeSH) monotherapy. 限制：随机对照试验，人类。

共检索到126个研究。

3．Search Drug therapy (MeSH) AND Epilepsy. 限制：随机对照试验，人类。

共检索到614个研究。

4．Search (epilepsy therapy) AND systematic (sb). 共检索到499个研究。

最近进行的计算机检索是在2005年7月4日完成的，对检索到的研究结果进项相关分析，并归类到前面提到的8种癫痫类型或癫痫综合征中。

对所有的文献进行复习，以查找检索时遗漏的相关研究。

总共检索到50个相关的研究结果，其中某些研究可以同时分到几个不同的组中。

对Cochrane library数据库进行检索，又得到6项相关meta分析结果。

制药公司提供了1项meta分析和6项RCT结果。

共有17项系统回顾结果和指南满足本指南的标准，涵盖了以下几个方面的内容：新诊断的癫痫的治疗[14-18]、强直阵挛发作[19]、失神发作[20]、女性癫痫治疗[21, 22]、伴有智能障碍的成人癫痫[23]、儿童癫痫[24]、AED临床实验[25]、AED和认知功能[26, 27]、生活质量[28]、AED经济问题[29, 30]。

制定本指南总共纳入50项RCT研究、7项meta分析和17项系统回顾。

证据、结论和推荐的表述方法
本指南分为6个癫痫类型和2个癫痫综合征，每部分首先对能够检索到的RCT证据进行概述，然后总结效益和疗效数据。

对具有I级、II级或III级双盲RCT证据的AED，首先描述其效益证据，然后描述疗效证据，然后描述meta分析结果，最后部分得出结论和推荐。

部分性发作（成人、儿童、老年人）
成人和儿童部分性发作的治疗目的与其它类型的癫痫一样，都是控制癫痫发作，获得最好的生活质量和最少的副作用。

成人、儿童和老年人部分性发作的治疗指南是为了明确何种AED作为一线起始单药治疗的疗效或者效益的证据最强。

重点研究的是新发的或未治疗的成人、儿童或老年人部分性发作患者，而不是成人、儿童或老年人耐药性部分性发作。

部分性发作的治疗指南分为三个年龄组：成人、儿童和老人。

初次诊断的或未治疗的部分性发作患者最终选用何种药物除了要考虑到各种AED疗效和效益证据的强弱外，还要考虑到表1中列出的其它因素（如AED的安全范围、药代动力学特征、分子结构和价格等）。

当为一个患者选用AED时，临床医生和患者必须考虑到以上各个因素而不仅仅考虑到AED的。