毒理基因组学
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7
1999 年 6月 26日，中科院遗传所人类基因组中心 向美国 HGP 递交加入申请，成为继美、英、日、 德、法后第六个加入该组织的国家。 1999年11月10日，1%计划被列入中国国家项目， 由北京华大基因研究中心负责，国家基因组南方 中心、北方中心共同参与，承担1％测序工作。 3号染色体短臂上一个约30Mb区域
Found that there were fewer differences in the DNA between married people than between two randomly selected individuals. Whether people also choose genetically similar friends? Smaller than the strength of educational assortative mating in the same sample
34
选取 16 个固定的遗传基因位点进行检测，其组 合具有唯一性，能把持卡人与全世界 60 亿人区 分开来（双胞胎除外），正确率达 99.99% 以上。 基因信息获取：毛发、血液等，提取DNA，测序， 制作基因身份证。
意义： 1）DNA寻亲： 2）其他：意外事故、财产继承、输血、器官和 骨髓移植，根据“基因身份证”寻找 信息。
生命密码： 个性、欲望、 疾病、精神状况。 遗传缺陷将影响 就业、交友、婚 姻等诸多方面。
12
I like your genes
Genetic and educational assortative mating among US adults. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 May 19 Individuals are more genetically similar to their spouses than they are to randomly selected individuals from the same population. Similar characteristics, including religion, age, race, income, body type and education.
美国结构生物学家Jennifer Doudna：解析RNA分
子相关蛋白质结构；开始关注与CRISPR RNA分子
结合的蛋白复合体
22
Jennifer Doudna：
2005 年 ， 加 州 大 学伯克利分校“言论 自由运动”咖啡馆， 地 球 微 生 物 学 系 Jillian Banfield
23
市场分析，以CRISPR为基础的基因组编辑市场会 达到每年数十亿美元规模，更乐观的估计则认为
年销售额接近500亿美元。
31
CRISPR/Cas9技术专利之争
不仅有巨额专利许可费，而且可从源头控制整个
基因编辑和基因治疗产业 杜德纳和卡彭蒂耶：2012年6月专利申请 张锋：2012年底提交
CRISPR/Cas9 技术第一项专利许可，授予博德研
25
2013 年初，短短数周时间内，三个研究组相继 证明，人工设计的 CRISPR 序列与 Cas9 蛋白结合， 在人类细胞中同样可以高效地定位、剪切和修 改基因组。 Emmanuelle Charpentier与Jennifer Doudna 麻省理工学院博德研究所张锋
哈佛大学医学院George Church
35
考古-曹操家族DNA密码
复旦大学历史学和人类学联 合课题组：研究当代超千例 曹姓后人 DNA ，对比曹操叔 祖父曹鼎DNA，确定Y染色体 基因突变点O2*-M268为曹操 家族DNA固有突变点。
36
后基因组时代 后基因组计划：对基因组生物学功能研究应用。
结构基因组学
功能基因组学
哈佛大学麦克贝斯：人类基因组图谱 并没有告诉我们所有基因的“身份” 以及它们所编码的蛋白质。真正发挥 作用的是蛋白质，扮演着构筑生命大 厦的“砖块”角色，可能藏着开发疾 病诊断方法和新药的“钥匙”。
Virginijus Siksnys
24
更 重 要 的 是 ， Emmanuelle Charpentier 与 Jennifer Doudna 发现， Cas9 定位功能完全依赖 CRISPR RNA 几十个碱基，如人工编辑 CRISPR RNA ， 就可让Cas9蛋白切割任意指定DNA。 全新基因组编辑技术：理论上只需设计一段几十 个碱基的 CRISPR ，加上天然存在的 Cas9 蛋白，就 可随心所欲定位和修改任何一段人类基因组！
维多利亚 血友病
梵高 遗传代谢病 基因编辑
16
改造生命的“魔剪”：CRISPR 成 簇 规 律 间 隔 短 回 文 重 复 序 列 ： Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
浅蓝色线段：串联重复的DNA序列
深蓝色线段：千变万化的非重复序列
26
Cas9 蛋白像一个有两
块卡槽的接线板，能
同时插进 一条 CRISPR
RNA和一条病毒DNA。
当 CRISPR RNA 和 病 毒
DNA序列对应时，Cas9
蛋白变形，卡住并剪
断病毒DNA。
27
2014 年 11 月 ， Breakthrough Prize in Life Sciences ， 每 人 300 万 美 元 ， （ 脸 书 Mark Zuckerberg，谷歌Sergey Brin等人设立）
2011 年 ， 瑞 典 于 默 奥 大 学 法 国 人 Emmanuelle
Charpentier与Jennifer Doudna
Emmanuelle 研究化脓链球菌 CRISPR 序列，发现
细菌中 Cas9 蛋白就有独立完成利用 CRISPR 序列
定位和切割病毒基因组的能力。
2012 年 ， 证 实 了 Emmanuelle 猜 想 ， 立 陶 宛
37
环 境 基 因 组 学 （ Environmental Genome Project，EGP） 毒 理 基 因 组 学 研 究 计 划 （ Toxicogenomics Research Program，TRP） 研究内容 基本任务 基因组学 蛋白质组学 遗传多态性 转录组学 代谢组学 生物信息学等
环境有害因素： 化学、物理、生物 毒物基因组学
3
人类基因组计划（ human genome project ） 美国1985年提出，1990年正式启动。美、英、法、 德、日、中共同参与了这一价值达 30 亿美元的 HGP。 旨在测定人类染色体所包含的 30多亿个碱基对的 序列，发现所有人类基因，并明确其在染色体上 的位置，破译人类全部遗传信息。
14
HGP意义 1、带动一场医学革命 用基因图谱看病 基因检测预防隐患 基因药物治病 基因治疗疾病
2、操纵生命 优生优育 延长寿命 选择最佳生活环境
3、进行精确的个体鉴定 基因身份证 生物考古 4、巨大商机 生物制药
15
器官培植
基因治疗疾病
单基因遗传病：
霍金 渐冻人
林肯 马凡综合征
18
细菌讨厌噬菌体，却在基因 组里留下各种噬菌体的序列 信息
？对付噬菌体入侵的武器
19
2007年，杜邦公司旗下丹尼斯克食品配料公司科学
家发现：
1 ）在嗜热链球菌中人工添加一段 CRISPR 序列，可
帮助细菌抵挡对应病毒入侵！
2 ）每当有新噬菌体入侵，细菌就把它的基因组序
列整合到自己的 CRISPR 序列中，下次就可对抗同样 病毒入侵---自我进化。
细菌免疫系统：一小段重复DNA片段
20
CRISPR抗病毒机制
？CRISPR序列定位入侵的病毒
研究证实：CRISPR序列转录成RNA分子，充当 向导，带着一个蛋白复合体，在细菌体内游荡。 当病毒入侵，且DNA序列和CRISPR完全一致， 蛋白就把病毒DNA一刀剪断。
超轻量级基因组GPS
21
关于CRISPR如何定位、定位后如何切割病毒基因 组，科学家大概知道，有一个庞大蛋白复合体 Cascade 应该起到剪刀作用，但复合体太大，结 构复杂。
People also are more likely to pick mates who have similar DNA.
13
Examined the genomes of 825 non-Hispanic white American couples, specifically 1.7 million single-nucleotide polymorphisms.
究所和麻省理工学院，张锋，2014年4月15日
32
first-to-file：谁先申请谁获得专利 first-to-invent：谁先发明谁获得专利 美国2013年3月16日改成first-to-file
33
基因身份证
1990 年，解码和分 析一个人类基因组 需耗时 15年、耗资 30亿美元； 2013年， 同样工作仅需一天 时间和1000美元。 2015 年， 5000 万人 拥有个人基因图谱 “基因身份证”。
Jennifer Doudna 、张锋、 Emmanuelle Charpentier 、 杜 邦 Philippe Horvath 及 北 卡 罗 莱 纳 州 立 大 学 Rodolphe Barrangou
30
CRISPR/Cas9市场前景 ？改造微生物、植物、动物，甚至人类基因组，
避免遗传病，让人类更聪明、更健康、更长寿
第十章
毒理基因组学与 系统毒理学
江高峰
1
Contents
1 2 3
概述 毒理基因组学研究的技术平台 毒理基因组学研究内容及其应用
从毒理基因组学到系统毒理学
4
2
第一节 概
述
毒理基因组学（toxicogenomics） 研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的 交互作用及其方式的一门新兴学科。
基因组： 一套染色体中的完整DNA序列。体细胞含两套染 色体，其中一套DNA序列就是一个基因组。包括 基因和非编码DNA。
28
2016年3月9日，美Βιβλιοθήκη Baidu沃伦·阿尔珀特奖
Rodolphe Barrangou
Philippe Horvath
Jennifer Doudna Emmanuella Charpentier Virginijus Siksnys
29
2016年3月23，Canada Gairdner Awards小诺贝尔奖
17
1980s末，日本科学家 20世纪末，大规模基因组测序技术，生物信息学
2000年，西班牙科学家，20多种细菌和古细菌 都带有结构组成相当类似的CRISPR序列
？CRISPR序列应该是有生物学功能的 2005年，搜集了60多种细菌4500段CRISPR序列， 88段在不同物种重复出现，其中47个序列和噬 菌体基因组序列高度一致！
8
6国人类基因组中心研究比例
美国：WASH＆MIT等7家研究中心，54％ 英国：SANGER一家研究中心，33％ 日本：RIKEN等两家研究中心，7％ 法国：GENOSCOPE研究中心，2.8％ 德国：IMB等3家研究中心，2.2％ 中国：北京华大研究中心、国家南北方基 因研究中心等三家，1％。
4
HGP与曼哈顿原子弹计划、阿波罗计划并称为三 大科学计划。
阿波罗登月计划 人类基因组计划 曼哈顿原子计划
5
HGP目的
解码生命，了解生命 的起源、生命体生长 发育的规律，认识种 属之间和个体之间存 在差异的起因，认识 疾病产生的机制，以 及长寿与衰老等生命 现象，为疾病的诊治 提供科学依据。
6
HGP任务 序列图谱：以某一染色体上所含全部碱基顺序绘 制的图谱。是转录序列、调节序列和 功能未知序列的综合。 遗传图谱：确定基因在染色体上的排列，标明基 因之间相对位置。 物理图谱：构成基因组的全部基因的排列和间距 的信息 转录图谱：基因精确位置和功能，不同时间不同 基因表达，不同组织基因表达，正 常与非正常情况下基因表达
9
二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成
10
个人基因图谱
Watson 在人 类历 史 上第一个拥有个人 基因图谱。
1953年,英国克里克 1962年诺贝尔奖 HGP 发起人及首席负 责人
11
炎黄一号
2007年，全球20亿黄种人的第一个个人基因序列 图，首个完整的中国人基因组图谱。
1999 年 6月 26日，中科院遗传所人类基因组中心 向美国 HGP 递交加入申请，成为继美、英、日、 德、法后第六个加入该组织的国家。 1999年11月10日，1%计划被列入中国国家项目， 由北京华大基因研究中心负责，国家基因组南方 中心、北方中心共同参与，承担1％测序工作。 3号染色体短臂上一个约30Mb区域
Found that there were fewer differences in the DNA between married people than between two randomly selected individuals. Whether people also choose genetically similar friends? Smaller than the strength of educational assortative mating in the same sample
34
选取 16 个固定的遗传基因位点进行检测，其组 合具有唯一性，能把持卡人与全世界 60 亿人区 分开来（双胞胎除外），正确率达 99.99% 以上。 基因信息获取：毛发、血液等，提取DNA，测序， 制作基因身份证。
意义： 1）DNA寻亲： 2）其他：意外事故、财产继承、输血、器官和 骨髓移植，根据“基因身份证”寻找 信息。
生命密码： 个性、欲望、 疾病、精神状况。 遗传缺陷将影响 就业、交友、婚 姻等诸多方面。
12
I like your genes
Genetic and educational assortative mating among US adults. Proc Natl Acad Sci USA. 2014 May 19 Individuals are more genetically similar to their spouses than they are to randomly selected individuals from the same population. Similar characteristics, including religion, age, race, income, body type and education.
美国结构生物学家Jennifer Doudna：解析RNA分
子相关蛋白质结构；开始关注与CRISPR RNA分子
结合的蛋白复合体
22
Jennifer Doudna：
2005 年 ， 加 州 大 学伯克利分校“言论 自由运动”咖啡馆， 地 球 微 生 物 学 系 Jillian Banfield
23
市场分析，以CRISPR为基础的基因组编辑市场会 达到每年数十亿美元规模，更乐观的估计则认为
年销售额接近500亿美元。
31
CRISPR/Cas9技术专利之争
不仅有巨额专利许可费，而且可从源头控制整个
基因编辑和基因治疗产业 杜德纳和卡彭蒂耶：2012年6月专利申请 张锋：2012年底提交
CRISPR/Cas9 技术第一项专利许可，授予博德研
25
2013 年初，短短数周时间内，三个研究组相继 证明，人工设计的 CRISPR 序列与 Cas9 蛋白结合， 在人类细胞中同样可以高效地定位、剪切和修 改基因组。 Emmanuelle Charpentier与Jennifer Doudna 麻省理工学院博德研究所张锋
哈佛大学医学院George Church
35
考古-曹操家族DNA密码
复旦大学历史学和人类学联 合课题组：研究当代超千例 曹姓后人 DNA ，对比曹操叔 祖父曹鼎DNA，确定Y染色体 基因突变点O2*-M268为曹操 家族DNA固有突变点。
36
后基因组时代 后基因组计划：对基因组生物学功能研究应用。
结构基因组学
功能基因组学
哈佛大学麦克贝斯：人类基因组图谱 并没有告诉我们所有基因的“身份” 以及它们所编码的蛋白质。真正发挥 作用的是蛋白质，扮演着构筑生命大 厦的“砖块”角色，可能藏着开发疾 病诊断方法和新药的“钥匙”。
Virginijus Siksnys
24
更 重 要 的 是 ， Emmanuelle Charpentier 与 Jennifer Doudna 发现， Cas9 定位功能完全依赖 CRISPR RNA 几十个碱基，如人工编辑 CRISPR RNA ， 就可让Cas9蛋白切割任意指定DNA。 全新基因组编辑技术：理论上只需设计一段几十 个碱基的 CRISPR ，加上天然存在的 Cas9 蛋白，就 可随心所欲定位和修改任何一段人类基因组！
维多利亚 血友病
梵高 遗传代谢病 基因编辑
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改造生命的“魔剪”：CRISPR 成 簇 规 律 间 隔 短 回 文 重 复 序 列 ： Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats
浅蓝色线段：串联重复的DNA序列
深蓝色线段：千变万化的非重复序列
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Cas9 蛋白像一个有两
块卡槽的接线板，能
同时插进 一条 CRISPR
RNA和一条病毒DNA。
当 CRISPR RNA 和 病 毒
DNA序列对应时，Cas9
蛋白变形，卡住并剪
断病毒DNA。
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2014 年 11 月 ， Breakthrough Prize in Life Sciences ， 每 人 300 万 美 元 ， （ 脸 书 Mark Zuckerberg，谷歌Sergey Brin等人设立）
2011 年 ， 瑞 典 于 默 奥 大 学 法 国 人 Emmanuelle
Charpentier与Jennifer Doudna
Emmanuelle 研究化脓链球菌 CRISPR 序列，发现
细菌中 Cas9 蛋白就有独立完成利用 CRISPR 序列
定位和切割病毒基因组的能力。
2012 年 ， 证 实 了 Emmanuelle 猜 想 ， 立 陶 宛
37
环 境 基 因 组 学 （ Environmental Genome Project，EGP） 毒 理 基 因 组 学 研 究 计 划 （ Toxicogenomics Research Program，TRP） 研究内容 基本任务 基因组学 蛋白质组学 遗传多态性 转录组学 代谢组学 生物信息学等
环境有害因素： 化学、物理、生物 毒物基因组学
3
人类基因组计划（ human genome project ） 美国1985年提出，1990年正式启动。美、英、法、 德、日、中共同参与了这一价值达 30 亿美元的 HGP。 旨在测定人类染色体所包含的 30多亿个碱基对的 序列，发现所有人类基因，并明确其在染色体上 的位置，破译人类全部遗传信息。
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HGP意义 1、带动一场医学革命 用基因图谱看病 基因检测预防隐患 基因药物治病 基因治疗疾病
2、操纵生命 优生优育 延长寿命 选择最佳生活环境
3、进行精确的个体鉴定 基因身份证 生物考古 4、巨大商机 生物制药
15
器官培植
基因治疗疾病
单基因遗传病：
霍金 渐冻人
林肯 马凡综合征
18
细菌讨厌噬菌体，却在基因 组里留下各种噬菌体的序列 信息
？对付噬菌体入侵的武器
19
2007年，杜邦公司旗下丹尼斯克食品配料公司科学
家发现：
1 ）在嗜热链球菌中人工添加一段 CRISPR 序列，可
帮助细菌抵挡对应病毒入侵！
2 ）每当有新噬菌体入侵，细菌就把它的基因组序
列整合到自己的 CRISPR 序列中，下次就可对抗同样 病毒入侵---自我进化。
细菌免疫系统：一小段重复DNA片段
20
CRISPR抗病毒机制
？CRISPR序列定位入侵的病毒
研究证实：CRISPR序列转录成RNA分子，充当 向导，带着一个蛋白复合体，在细菌体内游荡。 当病毒入侵，且DNA序列和CRISPR完全一致， 蛋白就把病毒DNA一刀剪断。
超轻量级基因组GPS
21
关于CRISPR如何定位、定位后如何切割病毒基因 组，科学家大概知道，有一个庞大蛋白复合体 Cascade 应该起到剪刀作用，但复合体太大，结 构复杂。
People also are more likely to pick mates who have similar DNA.
13
Examined the genomes of 825 non-Hispanic white American couples, specifically 1.7 million single-nucleotide polymorphisms.
究所和麻省理工学院，张锋，2014年4月15日
32
first-to-file：谁先申请谁获得专利 first-to-invent：谁先发明谁获得专利 美国2013年3月16日改成first-to-file
33
基因身份证
1990 年，解码和分 析一个人类基因组 需耗时 15年、耗资 30亿美元； 2013年， 同样工作仅需一天 时间和1000美元。 2015 年， 5000 万人 拥有个人基因图谱 “基因身份证”。
Jennifer Doudna 、张锋、 Emmanuelle Charpentier 、 杜 邦 Philippe Horvath 及 北 卡 罗 莱 纳 州 立 大 学 Rodolphe Barrangou
30
CRISPR/Cas9市场前景 ？改造微生物、植物、动物，甚至人类基因组，
避免遗传病，让人类更聪明、更健康、更长寿
第十章
毒理基因组学与 系统毒理学
江高峰
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Contents
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概述 毒理基因组学研究的技术平台 毒理基因组学研究内容及其应用
从毒理基因组学到系统毒理学
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第一节 概
述
毒理基因组学（toxicogenomics） 研究生物体的整个基因组与环境有害因素间的 交互作用及其方式的一门新兴学科。
基因组： 一套染色体中的完整DNA序列。体细胞含两套染 色体，其中一套DNA序列就是一个基因组。包括 基因和非编码DNA。
28
2016年3月9日，美Βιβλιοθήκη Baidu沃伦·阿尔珀特奖
Rodolphe Barrangou
Philippe Horvath
Jennifer Doudna Emmanuella Charpentier Virginijus Siksnys
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2016年3月23，Canada Gairdner Awards小诺贝尔奖
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1980s末，日本科学家 20世纪末，大规模基因组测序技术，生物信息学
2000年，西班牙科学家，20多种细菌和古细菌 都带有结构组成相当类似的CRISPR序列
？CRISPR序列应该是有生物学功能的 2005年，搜集了60多种细菌4500段CRISPR序列， 88段在不同物种重复出现，其中47个序列和噬 菌体基因组序列高度一致！
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6国人类基因组中心研究比例
美国：WASH＆MIT等7家研究中心，54％ 英国：SANGER一家研究中心，33％ 日本：RIKEN等两家研究中心，7％ 法国：GENOSCOPE研究中心，2.8％ 德国：IMB等3家研究中心，2.2％ 中国：北京华大研究中心、国家南北方基 因研究中心等三家，1％。
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HGP与曼哈顿原子弹计划、阿波罗计划并称为三 大科学计划。
阿波罗登月计划 人类基因组计划 曼哈顿原子计划
5
HGP目的
解码生命，了解生命 的起源、生命体生长 发育的规律，认识种 属之间和个体之间存 在差异的起因，认识 疾病产生的机制，以 及长寿与衰老等生命 现象，为疾病的诊治 提供科学依据。
6
HGP任务 序列图谱：以某一染色体上所含全部碱基顺序绘 制的图谱。是转录序列、调节序列和 功能未知序列的综合。 遗传图谱：确定基因在染色体上的排列，标明基 因之间相对位置。 物理图谱：构成基因组的全部基因的排列和间距 的信息 转录图谱：基因精确位置和功能，不同时间不同 基因表达，不同组织基因表达，正 常与非正常情况下基因表达
9
二000年六月二十六日克林顿宣布 人类基因组草图绘制完成
10
个人基因图谱
Watson 在人 类历 史 上第一个拥有个人 基因图谱。
1953年,英国克里克 1962年诺贝尔奖 HGP 发起人及首席负 责人
11
炎黄一号
2007年，全球20亿黄种人的第一个个人基因序列 图，首个完整的中国人基因组图谱。