慢性偏头痛的发病机制和治疗

慢性偏头痛的发病机制和治疗

2016-11-08 来源：医脉通

导语：昨天医脉通小编发布了慢性偏头痛的分类诊断及危险因素，今天小编将继

续介绍慢性偏头痛的发病机制和治疗，希望能对大家的临床工作有所裨益。

关键点

➤偏头痛慢性化的病理生理学机制可以被理解为一个阈值问题：某些易感因素与频繁头痛相结合，会降低偏头痛发作阈值，从而增加慢性偏头痛的发生风险。

➤慢性偏头痛的治疗选择包括药物性、非药物性和神经调制等方法。

➤预防偏头痛慢性化是必不可少的基本措施，而且需要对偏头痛发作进行适当的个性化治疗、早期开始预防用药，并避免过度使用镇痛药。

病理生理学

慢性偏头痛是一种阈值问题

偏头痛是一种周期性疾病，在头痛发作前不久，患者对于发作触发刺激（诱因）

的易感性增加；而在发作间歇状态，其感觉阈值是正常的，且对发作触发刺激的

易感性相对较低。这种可能源自边缘系统的动态变化，驱动了可增加患者对发作

诱因易感性增加的周期性感觉阈值下降。当该阈值低于一定程度时，某些生理学

改变，如应急事件、激素或睡眠节律改变等，就可能导致一次完整的偏头痛发作。

目前认为，偏头痛慢性化的过程可看作是一个阈值问题：诸如肥胖、抑郁和应激

性生活事件等一般危险因素，可能会降低患者的头痛产生阈值，进而提高其头痛

发作的易感性。此外，增加的头痛发作频率，可缩短患者的发作间歇期，并可能

导致其头痛阈值还没有恢复到基线水平，就开始了另一次发作。这一理论的事实

依据是，高发作频率本身就是偏头痛慢性化的一个风险因素。

此外，头痛敏化过程也可能增加患者对于偏头痛触发因素的敏感性，并进一步降

低其头痛阈值。与发作性偏头痛相比较，慢性偏头痛患者的三叉神经分布区皮肤

异常性疼痛更常见，提示后者可能增加偏头痛的慢性化风险。

值得注意的是，高发作频率和疼痛程度是偏头痛患者皮肤异常性疼痛发展的危险

因素，因此，其可能促进中枢的疼痛敏化。与接受有效急性期头痛治疗的患者相

比较，那些急性期治疗药物使用不足的患者，会有更长和更严重的疼痛感觉；并可能导致其更持久的中枢敏化和偏头痛进展。

病理生理学机制

下行疼痛调制网络功能障碍。慢性偏头痛发展的潜在生理机制还不完全清楚。一个普遍的解释是，对无痛性刺激的反应增强，导致患者下行痛觉调制网络的活动增加、氧化应激反应升高和随后的疼痛调制障碍，而这些都可能进一步降低患者再次发生偏头痛的阈值。但最近的一项基因学研究，没有发现慢性偏头痛与氧化应激相关基因的多形性之间存在关联；而且支持上述解释的实验证据也很少：事实上，重复的三叉神经无痛刺激可导致下行痛觉调制系统所有部分的激活，包括其中脑导水管周围灰质（PAG）。

而且，在偏头痛发作期间，PAG周围或PAG内的神经元活动都会出现增加。因此，偏头痛发作频率的增加，有可能引起PAG内神经元更频繁的激活，并导致最终的氧化应激和下行痛觉调制功能障碍。而且，这种功能障碍可能会反过来增加患者对于可促发偏头痛发作的生理和环境因素的敏感性，进一步降低其偏头痛发作阈值。

三叉神经和自主神经系统功能改变。三叉神经和自主神经系统功能的多种生物标志物可用于鉴别慢性偏头痛的发作间歇状态与发作性偏头痛的发作间期。其中，慢性偏头痛发作间期的降钙素基因相关肽（CGRP）和血管活性肠肽（VIP）水平明显高于其在发作性偏头痛发作期间的水平，提示慢性偏头痛发作间期患者存在三叉神经和脑部自主神经系统活性的改变。

丘脑的中枢敏化作用。丘脑似乎是参与了偏头痛皮肤异常性疼痛发展的另一个大脑结构，并可能因此而导致偏头痛慢性化。慢性偏头痛的预防性治疗药物有很多，如托吡酯，丙戊酸钠和CGRP受体拮抗剂等，由于这些药物都能调节丘脑功能，所以，进一步证实了丘脑在偏头痛慢性化过程中的作用。动物模型研究表明，上述慢性偏头痛预防性治疗药物，可调节丘脑对于三叉神经无痛刺激输入信号的响应，也进一步证实了丘脑的上述作用。

药物相关的中枢敏化。除了频繁暴露于三叉神经系统分布区域疼痛的影响，急性头痛缓解不足和由此产生的急性治疗药物摄入量增加，还可能通过另一种机制造成偏头痛慢性化。有动物实验显示，每日摄入曲坦类药物，可导致中枢性头痛敏化，而且这种敏化程度可以通过皮肤异常性疼痛增加、对皮层扩散抑制的易感性增强，以及静息状态下由功能性MRI评估的脑部网络中断率等指标，来加以评估。因此，频繁摄入急性偏头痛治疗药物本身，也可能导致偏头痛慢性化。

保护性因素。多种保护性因素可以提高偏头痛发作的阈值。其中包括体育锻炼、应激管理、预防性药物应用等。这些因素可能增加偏头痛发作的阈值，从而抵消偏头痛的慢性化过程并预防其发生。

治疗

在慢性偏头痛的诊断确立后，找到合适而有益的治疗就成为新的挑战。而其第一步就是要严格控制诱发因素，尤其是急性治疗药物的过度使用。

急性药物过度使用性慢性偏头痛的最佳治疗方案仍有争论。欧洲神经科学协会指南（EFNS）建议尽早停止急性期药物的过度使用（或逐渐减少其用量），并联合使用预防性偏头痛治疗。而相比之下，有些作者主张，至少对于那些简单的MOH （MOH病程短、急性治疗药物的用量相对较小、精神病症状很少、以及停药后无复发者）患者而言，应首选单独停用急性期治疗药物，并在停药2-3个月后，再决定是否使用预防性治疗。尽管调查慢性偏头痛预防性治疗的独立试验已经表明，有或无MOH的偏头痛患者都可以在没有明显脱瘾治疗的情况下受益于预防性治疗，但上述两个选项之间的选择争论仍在继续。

由于缺少专门比较单纯停用急性期治疗药物、单纯早期预防性治疗，以及停用急性期治疗药物联合早期预防性治疗效果的随机对照试验（RCT），目前还无法针对MOH做出明确的、基于循证依据的推荐建议。

根据2016年发表的、针对现有MOH研究所进行的一项系统回顾所示，与单纯停用急性期治疗药物相比较，目前支持停药或逐渐减量并联合早期预防性治疗方案的证据更多。此外，教育患者了解急性治疗药物过量的不利影响和停用过度使用药物的必要性，对于降低偏头痛复发风险也至关重要。

除了严格控制触发因素以外，慢性偏头痛还有多种治疗选项，包括使用偏头痛预防性药物进行标准的药物治疗、注射A型肉毒毒素，以及有创和无创的神经调制或神经刺激疗法等。

标准的药物治疗

对于发作已经开始的慢性偏头痛患者，单纯使用止痛药或特异性头痛药物是无效的，且应予避免，因为其需要经常性摄入急性治疗药物，并诱发MOH。与之相反，此类患者的治疗应以预防偏头痛的发作为目的。

标准的预防性治疗药物包括β-受体阻滞剂、托吡酯、丙戊酸钠等。所有这些药物预防偏头痛发作的总体效果，均被证明优于安慰剂，但只有少数研究专门评估了其对慢性偏头痛的疗效。

托吡酯是在慢性偏头痛背景下，唯一进行过一个以上RCT的药物。其可以有效减少患者的头痛日数，且耐受性良好：感觉异常和疲劳是其最常见的不良反应。托吡酯还可显著改善患者的各种生活质量指标，并减少偏头痛伴发畏光、畏声和呕吐的频率。

此外，托吡酯已被建议用于预防发作性偏头痛向慢性偏头痛进展，并可能诱导发作性偏头痛和慢性偏头痛的缓解。但在托吡酯干预预防偏头痛发作转化