口服降糖药物的研究

口服降糖药物的研究

杨苏霞

摘要糖尿病是一组以长期血葡萄糖（简称血糖）水平增高为特征的代谢疾病群，

是由遗传因素与环境因素共同作用引起的一种慢性高血糖态。引起血糖增高的病理生理机制主要是胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷。其中以2型糖尿病患者居多。近年来，口服降糖药的开发和临床应用取得较大的进展，除了传统的磺脲类和双胍类药物外，还有一些新型口服降糖药，如葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、非磺脲类胰岛素促泌药等。

关键词糖尿病降糖药口服研究

0引言

糖尿病的病因，现尚未完全阐明。目前公认糖尿病不是由一个病因所致的单一疾病，而是复合病因的综合征，与遗传、自身免疫及环境因素有关。从胰岛β细胞合成和分泌胰岛素，经血循环到达体内各组织器官的靶细胞，与特异受体结合，引发细胞内物质代谢的效应，只要其中任何一个环节发生变异均可导致糖尿病。2型糖尿病是一个进行性疾病，良好的血糖控制是预防和延缓大血管=微血管并发症发生额基础[1]。最初推荐饮食和运动改善血糖控制，然而，随着时间推移，这一方案往往不足以维持良好的血糖，因而口服降糖药的使用成为必需[2]。本文就口服降糖药治疗糖尿病的进展作意综述。目前批准使用的口服降糖药包括胰岛素分泌剂（磺酰脲类、格列奈类）和3胰岛素分泌剂（双胍类、噻唑烷二酮增敏剂和α-糖苷酶抑制剂）。

1．促胰岛素分泌剂

1.1磺酰脲类

主要是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素而发挥降糖作用的，所以，对于胰岛功能严重损害的胰岛素依赖型糖尿病并不适合。只适用胰岛未遭受严重损害，胰岛素分泌量相对不足的非胰岛素依赖型糖尿病轻、中型病人，这类病人经饮食控制疗效不满意时可选用磺脲类降糖药。另外，胰岛素依赖型糖尿病病人在应用胰岛素治疗的同时，也可联用磺脲类降糖药，以提高疗效，减少胰岛素用量。格列美脲为新一代长效磺脲类口服降糖药，与传统磺脲类药物不同，其作用位点是在分子更小的β细胞65Kda蛋白，对1相及2相胰岛素分泌均有促进作用[3]，

同时又胰外作用，提高外周组织对胰岛素的敏感性，能灵活调节胰岛素分泌，并且不容易引起低血糖。

1.2格列奈类

我国上市的格列奈类药物有瑞格列奈和那格列奈，为非磺脲类的促泌剂。通过刺激胰岛素的早期分泌有效降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低糖化血红蛋白1.0%~1.5%。此类药物应在餐前即刻服用，可单独使用或与其它降糖药物联合应用

1.2.1 瑞格列奈

瑞格列奈是第一个用于治疗糖尿病的氨甲酰苯甲酸衍生物，其作用机制与磺脲类相似，通过阻断胰岛β细胞上的对ATP敏感的钾通道，导致膜去极化，引起钙通道开放，钙离子内流，使胞浆内钙离子浓度升高从而刺激胰岛素分泌[4]。又因其不同于磺脲类的特点，即快速而短暂刺激胰岛素分泌，其最大作用出现在机体最需要的餐后时间，因此能快速降低餐后血糖，进而达到良好的整体血糖控制。

1.2.2 那格列奈

那格列奈是一种新型口服降糖药，为苯丙氨酸类化合物，属于非磺脲类促胰岛素分泌剂[5]。国外资料表明[6]，还要起效迅速、作用时间短、降糖效果佳、不良反应（尤其低血糖）少切轻。

2.非促胰岛素分泌剂

2.1 双胍类药物

主要有二甲双胍和苯乙双胍两种。苯乙双胍因为副作用较多，国内已经很少应用，在有些国家已经禁用。

二甲双胍主要通过减少基础肝糖输出降低空腹血糖浓度，它还可以通过改善外周围主旨对胰岛素的敏感性降低空腹喝餐后血糖。二甲双胍作为治疗2型糖尿病的口服降糖药物，除具有抑制肝糖输出、加强周围组织对葡萄糖的利用各改善胰岛素敏感性外，还能够降低2型糖尿病患者发生心血管疾病危险性，这一作用独立于降糖作用[7]。

3.噻唑烷二酮类

噻唑烷二酮类药物主要通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素敏感性。它包括曲格列酮、罗格列酮和吡咯列酮，目前我国上市的主要有罗格列酮和吡格列酮。

罗格列酮是属于噻唑烷二酮类的一种新型的抗糖尿病药物，通过改善胰岛素的外周效应，增加外周组织对糖的社区，从而降低血糖并改善脂代谢混乱，同时血胰岛素水平也下降。过氧化物酶增殖物活化受体y为TZA的核受体，主要存在于脂肪细胞，也少量存在于骨骼肌、肝脏和其他组织器官中。罗格列酮通过激活核内PPARy,促使一系列与糖、脂代谢有关的关键基因、酶蛋白的表达而发挥其降糖，调脂、提高胰岛素敏感性的作用。胡彪等[8]报道罗格列酮可以降低2

型糖尿病合并不稳定型心绞痛患者hs-CRP水平，说明他具有抑制冠脉斑块炎症的作用。

4．α-糖苷酶抑制剂

α糖苷酶抑制剂是一组通过延缓碳水化合物的吸收达到降低餐后高血糖目的的口服降糖药，由于其独特的优势，目前在临床上应用的α-葡萄糖苷酶抑制剂类药物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α糖苷酶抑制剂通过延缓或减慢碳水化合物在肠道的吸收，主要抑制餐后血糖水平的升高，同时也能在一定程度上降低空腹血糖，它的出现使糖尿病口服降糖药物治疗又多了一个新的手段[9]。倍欣是α糖苷酶抑制剂中的一种，其化学成分为伏格列波糖，作用特点是在碳水化合物消化的最后一步抑制双糖降解为单糖。它除了可以降低血糖外，甘油三酯水平也明显下降，可能的机制是通过纠正餐后高血糖，抑制由碳水化合物诱导的肝脏甘油三酯合成[10]。

5.结果展望

主要根据病情选用上述药物。肥胖者宜选用不增加体重、不刺激胰岛素分泌的药物，如双胍类和糖苷酶抑制剂，也可二者联合。另外肥胖者大多伴有胰岛素抵抗，可用胰岛素增敏剂，如罗格列酮或吡格列酮。上述药物治疗不满意时可加磺脲类或胰岛素促泌剂。非肥胖者一般先选用促胰岛素分泌剂药物如优降糖、美吡哒、格列美脲；对年龄较大，有慢性疾病者，宜选用作用弱一些的药物如达美康、糖适平。糖适平主要从肠道排泄，有轻度肾功能不全者可以使用。瑞格列奈和那格列奈主要从肠道排泄，有肾功能损害者也能使用。磺脲类和胰岛素促泌剂的降糖作用强弱与药物使用剂量密切相关，糖尿病人对药物的降血糖作用个体差异较大，一般先采用小剂量，然后根据血糖变化调整用量，以血糖达标为目的。