硝苯地平控释制剂合成工艺综述

硝苯地平控释制剂合成工艺及新用
途综述
钱志祥14221010758
摘要：硝苯地平为钙离子通道拮抗剂,是治疗冠心病、高血
压、心绞痛等疾病的有效药物。

本文综述了硝苯地平各种合成工艺的研究进展,总结了硝苯地平的新用途，并对硝苯地平控释剂前景市场进行了讨论。

关键词：硝苯地平控释剂；合成工艺；新用途；市场前景
1 药物背景
拜耳公司于1969年合成了BAYA1040(硝苯地平的前身),1975年硝苯地平被用于治疗心绞痛,1980年硝苯地平用于治疗高血压,1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片。

目前国内仅一家厂家生产。



1992年拜耳公司将革命性的渗透泵控释技术与经典抗高血压药物硝苯地平相结合,研制成功硝苯地平控释片,硝苯地平控释片由于采用了独特的激光打孔渗透泵控制释放系统,使药片在体内达到零级释放,维持稳定的血药浓度,不仅避免了短效制剂的一过性药物浓度上升现象,又可避免药物激活交感神经的作用。

先进的控释技术从根本上改变了硝苯地平原本的药代动力学特性,显著减少了不良反应、治疗效益明确提高。

目前国内批准进口的品种仅有拜耳公司,商品名:拜新同,此外韩美药品株式会社也与2006年8月提出进口申请。

我国国产品种目前有:上海现代制药股份有限公司,商品名:欣然;青岛黄海制药有限责任公司,商品名:伲福达;上海华氏制药有限公司天平制药厂。

其中上海现代制药股份有限公司生产的欣然为激光致孔双室模型渗透泵片,为原国家四类新药,新药保护期六年,将于2008年9月到期。

现已申报控释片仿制品种的有4个厂家,分别是:北京红林制药有限公司、常州四药制药有限公司、青岛百洋制药有限公司和合肥立方制药有限公司。

硝苯地平为钙离子拮抗剂,目前广泛用于治疗高
血压和心绞痛。

由于该药半衰期短,病人需要频繁服药。

硝苯地平控释片采用渗透泵、激光打孔技术,可使药物在长时间内保持稳定释药,病人口服一次即可获得24小时的有效血药浓度,且可增加药物的谷峰比率,有利于控制病人症状,减少硝苯地平的面部潮红、心悸、头痛等副作用。

控释技术保证了硝苯地平控释片能够在24小时平稳有效地控制血压。

硝苯地平控释片(渗透泵型)的生产工艺十分复杂,需二次压片、二次包衣和激光打孔,技术含量高,生产难度大。

目前国内掌握此技术的厂家不多。

2 渗透泵片
渗透微丸是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成,是以渗透压为主要推动力、以零级释药为基本特征的一类口服控释制剂。

其具有释药均匀恒速、几乎不受胃肠道可变因素影响、体内外相关性良好、可同时控释多种药物等优点,因此被公认为是目前最理想的口服控释给药方法。

渗透泵制剂已成为国内外研发的热点。

目前研究及生产中较成熟的渗透采技术是单室渗透泵。

主要有液体渗透泵、微孔渗透泵、胃内滞留型渗透泵、渗透泵口含片、直肠型渗透泵等. BEnkhtogtokh,吴正红[1]等采用相似因子法对药物层、助推层和包衣液处方进行考察优化,确立了较佳的
处方:制备硝苯地平双层渗透泵片,并对家兔进行了体内药动学的研究。

双层渗透泵制剂可实现难溶性药物在24h内的零级释药, 且体内外相关性良好。

[2]
3硝苯地平合成工艺
3.1Hantzsch法
文献报道的该产品的合成方法通常采用Hantzsch法制备,即邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯、浓氨水为原料进行合成,在乙酸或者乙醇中回流得到。

[3]该方法存在反应时间长,产率低以及浓氨水的操作不便等缺点。

3.2离子液体催化法
在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3一氨基巴豆酸甲酯为原料,以1.丁基一3一甲基咪唑四氟硼酸盐离子液体([Bmim]BF。

)为催化剂,制备得到硝苯地平,其最佳反应温度为80°C,离子液体催化剂用量为邻硝基苯甲醛质量的30%,物料配比n(邻硝基苯甲醛):凡(乙酰乙酸甲酯):n(3.氨基巴豆酸甲酯)为1:1.3:1.3,收率可达85.7%。

该合成方法的反应过程中不使用任何溶剂,反应条件温和,操作简便,符合现代绿色化工的发展趋势。

[4]
3.3微波合成法
在无溶剂条件下,以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料,采用微波辐射方法制备硝苯地平,最佳微波功率为300W,n( 邻硝基苯甲醛) ∶n( 乙酰乙酸甲酯) ∶n( 3-氨基巴豆酸甲酯) 为1 ∶ 1.3 ∶ 1.3,收率可达成81.2%。

该合成方法反应过程中不使用任何溶剂,反应时间短,条件温和,操作简便。

[5]
4硝苯地平的新用途
4.1原发性肺动脉高压
肺动脉高压可能与肺动脉血管平滑肌收缩作用有关，实验证明硝苯地平能抑制肺动脉血管痉挛的作用。

Melot[6]观察了2例肺动脉高压的病人，舌下含服硝苯地平20mg，60分钟后1例肺动脉压有中度下降，1例无改变；但2例均见肺循环和体循环阻力下降，心排出量增加，血液氧合改善。

4.2心力衰竭
由于硝苯地平有扩张体循环血管的效应，因而在左心衰竭时可作为减低后负荷药物来使用。

有资料报道上海市第三人民医院用硝苯地平治疗不同病因引起的充血性心衰竭29 例；心肌梗塞7例；高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症各1例；风心联合瓣膜病11；哦；扩张型心肌病9例。

结果：心梗高血压心脏病及慢性肾炎尿毒症合并左心衰竭的9例病人都迅速取得满意疗效，对风心及扩张型心肌病合并左心衰各7例疗效亦满意，但作用不及前者迅速。

Klugman认为本药用于冠心病并发心力衰竭者最为适宜。

其治疗心力衰竭作用机制，一是扩张冠脉，改善心肌供氧，提供心肌的机械效能；二是扩张体循环血管，降低后负荷而增加心排血量。

此外硝苯地平可减少二尖瓣活主动脉瓣活主动脉瓣关闭不全时的饭流量并增加向前排血量，也有利于心功能改善。

4.3雷诺氏现象
Smith[7]报告一组双盲对照资料：17例病人病程2-3年，治疗前日发作1-10次，平均2.8次/日，用硝苯地平10mg/每日4次或安慰剂各两周，12例有效，5例无效，全组在用安慰剂阶段发作平均2.5次/日，而在用药阶段1.3次/日，程度也减轻Rodeheffer[8]报告一组15例，5例雷诺氏现象无其他全身性疾病，1例为红斑性狼疮有冷凝球蛋白血症雷诺氏现象，9 例
又全身性硬化雷诺氏现象这些患者其发生雷诺氏症状病程平均为5.9年。

每例患者皆先用安慰剂两周，再采用双盲交叉自身对照，随机分配硝苯地平及安慰剂，每日三次，每次一粒胶囊（含药的胶囊，每粒内含硝苯地平10mg）连服3天若无不良反应，改为每日三次，每次2粒，连用一周再交替换安慰剂或硝苯地平，分别用于药和安慰剂的不同阶段记录血管痉挛的状况，指动脉压以及手指对冷的苍白变化等评价疗效。

结果：用药期15例种仅2例改善，13例无变化，做冷水（15摄氏度）激发试验，在用安慰剂阶段全组有11例手指苍白改变，而其中的五例在用硝苯吡啶时没有发生。

4.4偏头痛
由于硝苯地平能治疗雷诺氏现象，提示了它在治疗某些血管痉挛疾病的价值。

Kahan [9]报告8例伴有特发性雷诺氏现象的偏头痛患者采用双盲随机自身交叉对照试验，病人接受硝苯地平每日3次，每次10mg，连续一个月，再更换安慰剂（每日3次）一个月，或先给安慰剂一个月在给硝苯地平一个月，记录偏头痛发作的频率和发作的程度（以0-10记分作判断标准“0”表示最小，“10”表示最大），结果用安慰剂期发作频率为7.62±1.30，而用硝苯地平期为1.50±1.5，统计学处理有显著差异。

说明硝苯地平能显著减少偏头痛发作的频率和程度。

4.5支气管哮喘
哮喘发作时气道平滑肌收缩，腺体分泌亢进而引起呼吸道阻塞的一系列症状.气道平滑肌收缩作用也有赖于钙离子[10]，哮喘发作时胆碱能受体敏感，引起迷走神经兴奋，使大量乙酰胆碱释放，导致气道平滑肌上的钙离子专用通道(即受体幻化钙离子通道Receptor Operated Calcium Channel)开放钙离子内流增加，同时使细胞内Cgmp水平升高，后者有促进肌膜及肌浆网释放钙离子进入肌浆，进一步使钙离子内流增加，其结果致气道平滑肌的兴奋-收缩偶联加强，平滑肌张
力增高，引起强烈的收缩。

硝苯地平有拮抗钙离子作用，从而阻断了钙离子专用通道，抑制气道平滑肌收缩偶联，使平滑肌松弛，腺体分泌减少，因此可用于治疗哮喘，Corri-s[11]比较硝苯地平对运动性哮喘肌组胺诱发哮喘的缓解作用。

8例运动性哮喘患者，随机分成2组，给硝苯地平和安慰剂进行4次试验，每例在服用硝苯地平20mg或安慰剂后运动试验或组胺激发试验。

结果在用硝苯地平之后，运动性哮喘的严重程度明显减轻，运动诱发FEV1下降平均为6%，而用安慰剂后运动诱发的FEV1下降24%。

气道对组胺的反应性减弱，用硝苯地平后为1.68mg，而用安慰剂后为0.46mg/ ml，说明了硝苯地平有直接抑制支气管平滑肌收缩或有阻止肥大细
胞释放组胺等介质作用。

6硝苯地平控释剂市场前景及经济效益分析高血压是当今世界最常见的心血管疾病之一,也是心脑
血管疾病的主要危险因素。

流行病学研究显示,目前全球有高血压患者6亿人,高血压患病率约为10%,欧美一些发达国家为20%。

我国高血压患病率约为12%,现有高血压患者数超过1亿人,且每年以300万人的速度增长。

当前用于抗高血压的药物主要分为利尿剂、P一阻滞剂、钙拮抗剂(CCB)、作用于肾素一血管紧张素系统药物、交感神经阻滞剂等几大类。

其中,钙拮抗剂作为抗高血压一线药物的地位,在1999年WHO/ISH高血压防治指南和2003年欧洲高血压防治指南中均得到了肯定。

由拜耳公司开发的选择性钙离子通道阻滞剂,于1985年
上市,多年来稳居全球畅销药行列,其价格较低,降压作用强大,是目前最常用的降压药物之一。

近两年国内短效硝苯地平的使用已经在逐渐减少。

硝苯地平控释片与其普通剂型相比,具有明显的治疗优势,使血药浓度在24小时内处于相对稳定状态,故使白天和夜间的平均
血压都明显下降。

随着国内人口老龄化程度不断加大,该产品的潜在市场有望稳步扩大。

此外,与国外同类产品比较,国产的硝苯地平控释片具有价格优势,今后几年将会成为进口产
品的强有力替代产品。

参考文献
1.B.Enkhtogtokh;吴正红;陈钦硝苯地平双层渗透泵片的制备及家兔体内药动学研究 2011(04)
2.苏雪清硝苯地平缓控释制剂研究进展北方药学 2012,9 （12）：31
3.Loev B;Snader K M The Hantzsch reaction I:Oxidative dealkylation of certain dihydropyridines 1965(30)
4.杨凯;何敬宇, 离子液体催化合成硝苯地平的研究精细与专用化学品2013,3:18-20
5.何敬宇;贾鹏飞硝苯地平的微波合成研究精细与专用化学品
6. Corris PA.Ann Rev Respir Dis 1983I 128(6X 991.
7.BortoUoti M.GastroenterologyI 1981 l 80:39.
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11. 陆培新.国外医学妇产科学分册1982。

6:366.。