雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症

・综述・

雌激素受体基因多态性与子宫内膜异位症

李玉娟　谢静燕

【提要】　子宫内膜异位症的发病机制至今不明。目前认为是一种多因素、多基因疾病,是由多

个基因位点与环境因素相互作用引起的遗传疾病。随着分子生物学和基因组学的发展,寻找相关基因是目前的研究热点。许多相关基因已被发现,其中就包括雌激素受体基因,其多态性与子宫内膜异位症有关。

【中图分类号】　R711 【文献标识码】　A 【文章编号】　025323685(2009)0620714202 作者单位:210006　南京医科大学附属南京第一医院妇产科

子宫内膜异位症(EM )是育龄妇女的一种常见病和多发病,发病机制至今尚不明确。研究认为,EM 是一种雌激素依赖性疾病,雌激素在人体内是通过与雌激素受体(ER )相结合,进而调节一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。而ER 受ER 基因编码控制,有多项研究显示,ER 的基因多态性与EM 有关。

一、ER 的结构与生物学功能

雌激素是一种类固醇激素,在人体内通过与其特异性受体ER 相结合,进行一系列基因的表达,发挥其重要的生物学作用。人ER 有两种亚型即ER

α和ER β,且两者的生理作用各有侧重,Emmen 等[1]研究敲除了ER

α基因(αER KO )和ER

β基因(βER KO )的鼠,发现了ER α和ER β不同的生理作用,αER KO 鼠主要表现为不孕;而βER KO 鼠则表现为卵泡发育受影响。EM 是一种激素依赖性疾病,雌激素只有与内膜细胞上的相应受体ER 特异性结合,才能将雌激素信息传递至细胞内的特定部位,从而影响细胞的代谢过程或对基因表达进行调控[2]。研究发现,ER 基因具有遗传多态性,这可能直接影响到ER 的表达和功能,从而影响到个体内雌激素的最终生理效应,进而对多种疾病的发生、发展和预后产生影响。

二、ER 基因的多态性研究

11ER

α基因多态性　K obayashi 等[3]对ER α基因进行PCR 扩增,得到包括内含子1在内的一段长113kb 的靶

DNA ,经Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ消化,分别获得3种ER α基因型:PP 、Pp 、pp 和XX 、Xx 、xx ,这就是ER α基因常见的限制性内切酶Pvu Ⅱ和X ba Ⅰ识别的两种突变位点。其中X ba Ⅰ识别了-351A →G 点的突变,Pvu Ⅱ识别了-397T →C 点的突变[4]。由于1号内含子中含有增强子、启动子等重要调节序列,因而在其中发生的点突变导致碱基置换将有可能影响到mRNA 的表达水平,从而影响转录的活性、基因产物的蛋白质合成和激素与受体的结合活力,最终影响到体内雌激素的最终生物学效应[5]。

21ER

β基因的多态性　Sundarrajan 等[6]对ER β基因进行PCR 扩增,产物经Rsa Ⅰ和A l u Ⅰ消化,分别区分出3种基因型:RR 、Rr 、rr 和AA 、Aa 、aa 。其中Rsa Ⅰ识别ER β基因5号外显子配体结合区第1082号核苷酸发生的G →A 点突变,A l u Ⅰ识别了ER β基因8号外显子的3′非编码区第

1730号核苷酸发生的A →G 的点突变,这两种多态性与排

卵功能紊乱,特别是与原因不明的排卵缺陷有关联。

31ER 基因微卫星重复多态性　Y im 等[7]发现在ER α基因的上游约1kb 处存在着T 和A 的重复序列,即ER α基因(TA )n 重复多态性,并且(TA )n 重复多态影响韩国绝经后妇女应用雌激素替代治疗的效果。Hsieh 等[8]关于ER

α(TA )n 重复多态与EM 关系的研究表明,重复14次者患病

风险增加,可作为预测EM 遗传易感性的标志。

三、ER 与EM

11ER 在EM 中的表达　EM 是一种激素依赖性疾病,

异位组织的激素受体表达状况直接影响EM 的发生、发展。异位组织表达的受体主要有ER 、孕激素受体(PR )、雄激素受体(AR )以及一些细胞因子的受体。由于EM 几乎只发生在生育年龄月经期的妇女,因此,Matsuzaki 等[9]认为雌激素可促进异位内膜组织的生长,他们也用R T 2PCR 及原位杂交方法证实,在位及异位内膜腺上皮和间质细胞均有ER α及ER

βmRNA 表达,异位内膜中ER α与ER β的表达率均低于在位内膜。Kitawaki 等[10]研究发现异位内膜有ER 的表达,且不同种植部位的异位内膜ER 表达形式有差异,而ER 受ER 基因编码控制。因此,考虑ER 基因多态性与EM 的遗传易感性有关。故越来越多学者选择ER 基因作为候选基因,研究其基因多态性与EM 的关系。

21ER 在EM 发病的可能机制　分子遗传学的研究表

明,人群中的ER 基因有多处常可发生点突变,且这些突变位点位于的内含子包括增强子、启动子等重要调节序列。因而,在其中发生的点突变将有可能影响到ER 的表达与功能[5]。因此,人群中不同的ER 基因型有可能决定了不同个体间ER 的表达与功能上的差异,进而影响到体内雌激素的最终生物学效应。Matsuzaki 等[9]发现若长期使用GnR H 2α诱导低雌激素状态,可明显降低EM 内膜中ER

α表达,对于在位和异位内膜,雌激素对它们的调节作用主要通过ER

α

完成,故而ERα在EM形成、发展中可能比ERβ居于更重要地位。Mizumoto等[11]检测了ERα基因的表达与基质金属蛋白酶(MMPs)的相关性,证实ERα在肿瘤生长和侵袭过程中通过促进MMPs而发挥作用。因而,提示ERα可能在EM侵袭、种植及转移过程中起到重要作用。

31ER基因多态性与EM的关系　目前已有研究显示ERα基因多态性与EM的发病相关。K itawaki等[10]在对109例EM患者及179例正常老年妇女进行ERα2PvuⅡ基因多态性的研究发现,EM组与正常对照组ERα2PvuⅡ基因型分布差异显著,并提示P等位基因起到保护性作用。L uisi等[12]对意大利61例EM妇女进行ER基因多态性研究发现,PvuII基因多态性与EM的复发具有统计学相关性。提示ERα基因多态性可能是EM的遗传危险因素之一。黄海玲等[13]研究表明,ERα基因Pv uⅡ与EM的发病有相关性,P等位基因可能是EM发病的遗传易感基因。而宋绿茵等[14]发现ERα2Pv uⅡ和ERα2X baⅠ多态性在EM组与对照组间的分布差异无统计学意义,提示基因多态性可能不参与EM的发生。戚潜辉等[15]研究广东汉族正常人群的ER 等位基因频率与上海、南京、武汉汉族人群接近,但表型频率有一定差异,中国汉族人ER的分布不同地区有不同变化。而Wang等[16]对日本132例EM患者和182例正常妇女的研究提示,ERα2X baⅠ和Pv uⅡ多态以及ERβ2RsaⅠ多态与EM无相关性,仅ERβ2A l uⅠ多态与日本妇女Ⅳ期EM 发病风险有关联。黄海玲等[17]研究结果发现,RsaⅠ基因型分布在内异症组和对照组中差异有统计学意义,检测结果与Wang等的报道不一致。Hsieh等[8]关于ERα(TA)n重复多态与EM关系的研究表明,重复14次者患病风险增加,可作为预测EM遗传易感性的标志。G eorgiou等[18]选取了57例Ⅰ～Ⅳ期的EM患者及57例正常对照,观察胸腺嘧啶2腺嘌呤(TA)重复序列的变异性,发现其变异性与EM的病理发生机制有关,15次(TA)重复在实验组显著并与对照组相比有统计学差异;20次(TA)重复在对照组显著且与实验组比较有统计学差异,提示雌激素受体基因上游微卫星结构(TA)重复序列的不稳定性与该病发病间的关系。Sung 等[19]在韩国人群中研究EM患者与非异位症患者Pv uⅡ、X baⅠ及(TA)的重复多态性。尽管未发现Pv uⅡ和X ba Ⅰ多态性在EM者与对照者之间等位基因分布与频率的显著性差异,但Ⅰ期或Ⅱ期EM患者含有较少(TA)重复(12～15次重复)的等位基因出现频率显著高于对照组。

目前就ER的基因多态性与EM的相关性已经做了较多的研究工作,对阐明EM的发病基础和机理,以及ER能否作为一项遗传学标志,用于临床EM高危人群的筛选提供了可靠依据。

参考文献

[1]　Emmen J M,Couse J F,Elmore SA,et al.In vitro growt h and

ovulation of follicles from ovaries of estrogen receptor(ER)2

αand ERβnull mice indicate a role for ERβin follicular atura2

tion[J].Endocrinology,2005,146(6):281722826.

[2]　郎景和.子宫内膜异位症的基础与临床研究[M].北京:中国

协和医科大学出版社,2003:2282242.

[3]　K obayashi N,Fujino T,Shirogane T,et al.Estrogen receptor

alpha polymorphism as a genetic marker for bone loss,verte2

bral fractures and susceptibility to estrogen[J].Maturitas,

2002,41(3):1932201.

[4]　Hsieh YY,Wang YK,Chang CC,et al.Estrogen receptor

α2351XbaI3G and2397pvuII3C2related genotypes and

alleles are associated wit h higher susceptibilities of endometri2 osis and leiomyoma[J].Molecular Human Reproduction,

2007,13(2):1172122.

[5]　Carstens RP,Mc Keehan WL,Garcia2Blanco MA.An intronic

sequence element mediates bot h activation and repression of

rat fibroblast growt h factor receptor2pre2mRNA splicing

[J].Mol Cell Biol,1998,18(4):220522217.

[6]　Sundarrajan C,Liao WX,Roy AC,et al.Association between

estrogen receptor2beta gene polymorphisms and ovulatory

dysfunctions in patient s wit h menst rual disorders[J].J Clin

Endocrinol Metab,2001,86(1):1352139.

[7]　Y im CH,Choi J T,Choi HA,et al.Association of estrogen

receptor alpha gene microsatellite polymorphism wit h annual

changes in bonemineral density in K orean women wit h hor2

mone replacement t herapy[J].J Boneminer Metab,2005,23

(5):3952400.

[8]　Hsieh YY,Chang CC,Tsai FJ,et al.Estrogen receptor alpha

dinucleotide repeat and cytochrome P450c17alpha gene poly2

morphisms are associated wit h susceptibility to endometriosis

[J].Fertil Steril,2005,83(3):5672572.

[9]　Mat suzaki S,Murakami T,Uehara S,et al.Expression of

estrogen receptor alpha and beta in peritoneal and ovarian

endometriosis[J].Fertil Steril,2001,75(6):119821205. [10]　K itawaki J,Kado N,Ishihara H,et al.Endometriosis:t he

pat ho2physiology as an estrogen2dependent disease[J].J Ster2 oid Biochem Mol Biol,2002,83(125):1492155.

[11]　Mizumoto H,Saito T,Ashihare K,et al.Acceleration of inva2

sive activity via matrix metalloproteinases by transfection of

t he estrogen receptor alpha gene in endometrial carcinoma

cells[J].Int J Cancer,2002,100(4):401.

[12]　Luisi S,Galleri L,Marini F,et al.Estrogen receptor gene pol2

ymorphisms are associated wit h recurrence of endometriosis

[J].Fertil Steril,2006,85(3):7642766.

[13]　黄海玲,韦叶生,黄海妮,等.雌激素受体α基因多态性与子宫

内膜异位症的相关性研究[J].生殖与避孕,2005,25(1):182

21.

[14]　宋绿茵,何凤仪,李锦玉,等.雌激素受体基因多态性与子宫内

膜异位症关联研究[J].中国妇幼保健,2005,20(6):6972701.

[15]　戚潜辉,何凤仪,宋绿茵,等.广东汉族人雌激素受体基因多态

性研究[J].广州医药,2003,34(4):3.

[16]　Wang Z,Y oshida S,Negoro K,et al.Polymorphisms in t he

estrogen receptor beta gene but not estrogen recep tor alpha

gene affect t he risk of developing endometriosis in a J apanese

population[J].Fertil Steril,2004,81(6):165021656.

[17]　黄海玲,韦叶生,解继胜,等.雌激素受体β基因多态性与子宫

内膜异位症的相关性研究[J].中华妇产科杂志,2005,40(9):

6442645.

[18]　Georgiou I,Syrrou M,Bouba I,et al.Association of estrogen

receptor gene polymorphisms wit h endomet riosis[J].Fertil

Steril,1999,72(1):1642166.

[19]　Sung H K,Y oung MC,Jong K J,et al.Estrogen receptor dinu2

cleotid repeat polymorphismis associated wit hminimalor mild

endometriosis[J].Fertil Steril,2005,84(3):7742777.

(收稿日期:2008209203)(供稿编辑:王瑶)